美国癌症治疗机构Dana-Farber癌症研究所报道，激素疗法治疗的转移性乳腺癌发生耐药可能是由于在原始肿瘤中继发人表皮生长因子受体2（HER2）突变。也就是说原来肿瘤仅激素受体（HR）阳性，而HER2阴性，采用激素治疗后，发生耐药的原因确实发生了HER2突变。
HER2蛋白晶体结构 来源：RCSB PDB
“令人惊讶的是，转移性乳腺癌又发生HER2 突变，这表明这些肿瘤随时会发生变化，” 高级作者，也是Dana-Farber癌症精准医学中心的副主任Nikhil Wagle博士说。“这些新发生HER2突变似乎是抵抗针对雌激素受体治疗的机制。”
研究人员在细胞系和一个患者实例中证实，这种形式的耐药可以通过激素疗法-氟维司群和HER2激酶抑制剂-来那替尼（neratinib）联合治疗来逆转而保证治疗继续有效。“在一名转移性乳腺癌患者的肿瘤活检中发现获得性HER2突变，而加入氟维司群+来那替尼的II期临床试验，结果意外地发现患者部分应答时间持续长达6个月之久。
该研究是旨在确定使ER阳性乳腺癌耐药机制。大约70％的乳腺癌表达雌激素受体，患者常常接受药物如他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗，阻断雌激素对癌细胞的刺激。然而，由于耐药性的发展，这些药物开始无效。在25％-30％的此类患者中，耐药是由雌激素受体的突变引起的。
研究人员对Dana-Farber的SusanF. Smith女性癌症中心的168名患者进行全外显子组测序，这些患者都是ER阳性转移性乳腺癌，对激素治疗发生耐药了。芳香酶抑制剂-他莫昔芬或氟维司群治疗中8名耐药患者在活组织检查中发现了HER2突变。
然后，科学家查询了5名患者在激素治疗之前的肿瘤活检结果，发现5例患者中有4例没有HER2突变，这表明HER2突变是在ER定向治疗后发生的（80%发生继发性HER2突变）。换句话说，即使接受了激素疗法，获得性HER2突变也能使得一些癌细胞能够存活，使得治疗变得无效。
科学家又进行了一项专门阻断HER2突变的治疗策略，以便使转移性乳腺癌细胞再次对激素治疗敏感。在实验室细胞系中，他们用来那替尼（一种不可逆的HER2抑制剂）和氟维司群治疗癌细胞，结果发现这种组合疗法可有效克服转移性乳腺癌的耐药性。
“总之，这些研究结果表明激活HER2突变是转移激素受体阳性乳腺癌激素治疗耐药的发生原因，然而可通过不可逆的HER2抑制剂来逆转耐药，获得更长的有效治疗时间。”作者说。
因此，专家表示：这些重大发现强调了转移性乳腺癌发生耐药后，实时进行肿瘤活检分析的重要性，尽早发现耐药突变原因，对症治疗，获得更多的生存期。
小结
也就是说，对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者肯定是要先进行激素治疗的，肿瘤发生耐药的原因很多，但是，其中有一种可能是发生了继发性HER2耐药突变，试验结果表明：这时候对抗HER2治疗联合激素治疗可以有效逆转患者耐药，使得激素治疗持续有效。
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