肉瘤新药Tazemetostat(他泽司他)20年磨一剑获批上市
近日，美国FDA批准了肉瘤新药Tazemetostat(非官方译名:他泽司他)上市用于治疗不适合手术的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。
上皮样肉瘤是一种非常罕见且极具侵袭性的软组织肉瘤，常发生于20-40岁的年轻成人。由于这类患者目前还没有特别有效的治疗方法，只能进行化疗，生存期往往只有几个月。
2000年代初期，Tazemetostat药物被研发用于治疗上皮样肉瘤的治疗，历经20年，终于在近日获得了FDA的批准。
首个被批准的肉瘤”表观遗传“药物--Tazemetostat
Tazemetostat代表了一种全新的治疗方法，特别是针对不适合根治性手术的晚期或转移性上皮样肉瘤患者，这是肉瘤首款被批准的表观遗传药物。(截至目前，已有多款表观遗传药物获批上市，包括HDAC抑制剂，如Zolinza (vorinostat), Beleodaq (belinostat), 爱谱沙 (西达本胺);Agios Pharmaceuticals开发IDH抑制剂，如Idhifa (enasidenib), Tibsovo (ivosidenib)。
那么究竟什么是表观遗传药物呢?这种类型的间接靶向是不寻常的，大多数靶向药物会抑制由于基因突变或细胞含有太多基因拷贝而导致酶过度活跃的现象。而"表观遗传“药物通过改变这些酶读取DNA指令进行细胞分裂的方式发生作用。
研究人员发现，上皮样肉瘤患者有一个共同的特点，就是90%以上会伴有INI1蛋白缺失。这种蛋白缺失会导致一种称为EZH2的酶过度活跃，促使癌细胞的恶性增生。而tazemetostat正是一种EZH2抑制剂，能够重组异常细胞的生长通路，促进癌细胞死亡、分化，进而缩小肿瘤。
Tazemetostat让更多晚期肉瘤患者获益
在一项纳入了62名上皮样肉瘤患者的2期试验中，所有的患者都是晚期转移性或局部晚期的患者，这些患者通过基因检测后证实存在INI1基因丢失。患者每天两次口服tazemetostat 800 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
结果显示：总客观缓解率(ORR)为15%，其中1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为13%。有67%的患者即使肿瘤没有明显缩小，病情也没有再继续恶化，持续响应超过半年甚至更长。
这项批准将使更多的肉瘤患者受益。
肉瘤目前的其他药物治疗选择还有哪些
除了刚刚获批的tazemetostat，治疗肉瘤最常见的是两种效果不佳的药物，Ifex(异环磷酰胺)和阿霉素(多柔比星)，并且它们被给予所有患者而没有区分肿瘤类型。尽管存活效果令人沮丧，但这些药物是治疗晚期软组织肉瘤的基石。
在过去五到六年内，美国食品和药物管理局(FDA)批准了几种新的肉瘤药物，为这种疾病提供了一些进展。其中第一个是Votrient(帕唑帕尼pazopanib)，2012年被批准用于治疗晚期软组织肉瘤的二线治疗。
2015年底，Yondelis(曲贝替定 trabectedin)被FDA批准用于治疗软组织肉瘤，脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤两种亚型。它可用于癌症晚期或无法通过手术切除且接受蒽环类化疗治疗的患者。Yondelis是一种化疗药物，耐受性良好，为一些患者提供了益处。
到目前为止，最有希望在过去几十年中出现的肉瘤药是Lartruvo(奥拉单抗 olaratumab)，这是FDA于2016年批准用于转移性肉瘤初始治疗的靶向治疗。但是三期临床试验结果却为阴性。
另外一种药物Larotrectinib(拉罗替尼 Vitrakvi®)是一款在去年底震撼上市的“无进展生存系”神药，无进展生存率高达81%，专门针对NTRK基因融合，据统计，肉瘤患者中1%的患者可能存在这种突变。
基因检测对肉瘤患者选择治疗方案至关重要
过去几年在肉瘤治疗方面取得了很大进展，但生存率仍然不够乐观，平均而言，总生存期约为12至18个月。近年来，研究人员开始区分肉瘤的分子分型进行治疗，使用基因测序和新一代测序分析，看看是否有任何可以扩大肉瘤治疗选择的靶突变。
根据意大利罗马结缔组织肿瘤学会(CTOS)2018年会的研究报告显示，二代测序(NGS)技术(癌症基因检测技术)可能会为一些肉瘤患者带来非常大的获益。
肉瘤基因检测后获得的用药指导建议，竟能达到与多数美国FDA批准的二线干预治疗效果相媲美的益处。研究人员表示，在即使是转移性癌症及早进行基因检测也是可获益的，对非转移肉瘤患者进行基因检测获益很大。
研究人员回顾了使用世界的Foundation medicine基因检测33名肉瘤患者的记录。研究显示，所有接受调查的肉瘤中有90.9%(30/33例患者)可获得治疗指导意见。此外，发现42.4%的患者(14/33患者)可以使用FDA已批准的靶向药。
最令人兴奋的是，27名不可切除的肉瘤患者，通过基因检测后，有40.7%接受了检测报告中建议的治疗(11/27名患者)，4名患者有部分应答，总体临床受益率为18%(5/27)。
还有一例患者经Foundation medicine基因检测后发现NTRK基因融合，接受拉罗替尼治疗后获得了超过2年的持续应答反应，另一例脊索瘤患者经基因检测报告指导使用依维莫司后也有很长的临床获益生存期。
肉瘤基因测序,为什么推荐Foundation
基于肉瘤组织学的复杂性，其基因检测比其他癌症更具挑战性，并且，肉瘤中融合突变的频率更高，而检测融合的 方法是进行下一代测序(NGS)，最好采用基于混合捕获的方法平台。此外，研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。
全球肿瘤医生网医学部推荐国际专家认可的Foundation基因检测，因为针对这些难点，foundation medicine专门开发了用于检测肉瘤的FoundationOne Heme，包括但不限于：白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生性肿瘤，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，尤文肉瘤和平滑肌肉瘤等。
FoundationOne Heme经过验证，可检测400多种癌症相关基因中的四大类基因组改变。除了DNA测序，FoundationOne Heme还使用超过250个基因的RNA测序来捕获广泛的基因融合，血液系统恶性肿瘤和肉瘤的常见驱动因素。
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。期待越来越多肉瘤患者将在科学指导和精准医疗指导下，获得更长的生存期甚至达到临床无进展生存。
参考资料：
https://blog.dana-farber.org/insight/2020/01/approval-of-first-epigenetic-drug-for-a-solid-tumor-is-milestone/?_ga=2.196228911.2039607628.1580661976-1665735034.1579138257
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tazemetostat-advanced-epithelioid-sarcoma
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