晚期肾癌靶向药新药MK-6482(原名PT2977)强势来袭疾病控制率高达80%
新年伊始，国内外都笼罩在新型冠状病毒肺炎的阴霾中，但是国际上对于抗癌新药的好消息不断!2月17日，来自美国丹娜法伯癌症研究所的研究人员在旧金山举行的2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU 2020)上公布了抗癌药物MK-6482治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)一项I/II期临床试验(NCT02974738)的结果。这项研究数据犹如在沉寂的死水中注入了一针强心剂，给肾癌患者带来了一丝曙光!
最常见的肾病类型，治疗也最为棘手
肾癌的发病率在人类泌尿系统中位于第3名，约占恶性肿瘤的3%，高发于50~70岁的人群，每年导致90000多例患者死亡，且呈逐年递增趋势。而透明细胞肾细胞癌是肾细胞癌中最常见病理类型，约占所有肾细胞癌的80%以上，是一种以恶性上皮细胞为特征的肿瘤，其胞浆清晰，巢状生长紧密，伴有复杂的树状血管。通常患者早期无任何症状，20%~30%的患者在诊断时已发展或转移，故预后较差;若是出现诸如血尿、腰痛等典型症状时，已失去 的治疗机会。
遗传学研究证实，绝大多数(90%以上)的透明细胞肾细胞癌存在Von Hippel-Lindau(VHL)基因缺失。这种VHL基因功能缺失会导致缺氧诱导因子(HIF)蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激肿瘤生长。近些年来抗VEGF的受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，使得晚期肾癌的靶向治疗取得了突破。然而这些药物多数是通过阻断下游促新生血管生成的因子来达到治疗的目的。
ORR24%，DCR80%，新药MK-6482横空出世
本次研究中崭露头角的新型药物名叫MK-6482(原名PT2977)，是一种靶向抑制缺氧诱导因子(HIF)-2a的药物，可阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。
研究所选取的55例患者先前曾经接受过多种治疗方案，绝大多数曾接受过VEGF抑制剂(占93%)和免疫检查点抑制剂(占73%)，还有约67%的患者接受过PD-1疗法和抗VEGF疗法。而研究的结果着实让人振奋，在ccRCC这一难治性患者群体中，MK-6482单药治疗取得了非常喜人的数据。
图1 NCT02974738实验的设计
01、临床疗效
1. 客观缓解率(ORR)为24%，其中经过确认的部分缓解(PR)患者为13例;31例患者(56%)评效为疾病稳定(SD)，全组的疾病控制率(CR+PR+SD)为80%。
2. 52例具有基线和治疗评估资料的患者中有35例(67%)观察到肿瘤缩小。
02、不同风险分层疗效
根据IMDC风险分层，5例低危患者中有2例达到PR(ORR为40%)，40例中危患者中有10例达到PR(ORR为25%)，10例高危患者中有1例达到PR (ORR为10%);疾病控制率分别为100%、80%、70%。
03、PFS和DOR
1. 所有患者的中位无进展生存期(PFS)为11月;12个月的无进展生存率为49%。IMDC分期低危、中危和高危患者的中位无进展生存期分别为16.5、11.0和6.9个月。
2. 全组未达到中位缓解持续时间(DOR)，6个月的疗效缓解率预估为81%。16例(29%)患者的治疗时间>12个月。
图2 按IMDC风险分层：从基线到目标的最大变化
MK-6482为多线治疗失败人群提供新的选择
此次研究首次报告了初步用于晚期肾癌的I/II期临床研究结果，显示出较好的疗效。在多线治疗失败(既往治疗线数中位为3)的晚期肾透明细胞癌患者中，客观无进展生存率达到了24%，中位PFS时间达到11个月。研究所选择的为既往免疫治疗与抗血管靶向治疗失败的晚期肾透明细胞患者，这部分人群也是目前临床较为棘手的人群，晚期肾癌的治疗主要有免疫检查点抑制剂及抗血管靶向药，但接受过这两类药物后，尚无较好的三线治疗推荐，以往的临床研究也很少涉及。与2014年报道的GOLDE研究中的索拉菲尼三线治疗的中位PFS时间3.6个月相比，本次研究的11个月已经相当不错，能够为这部分人群提供新的选择。
HIF是一类介导细胞适应低氧状况必需的转录激活因子，由α亚基和β亚基组成。研究已经证实, HIF-2α是调节肾癌新生血管生成的关键因子，在肾细胞癌(RCC)发展过程中起到驱动角色的关键转录因子。MK-6482是首个小分子HIF-2α抑制剂，既往动物研究已经发现该药能够抑制肾透明细胞生长使得肿瘤体积缩小。
此外，相对于目前的抗血管靶向药物，主要都是针对下游促新生血管生成的因子，而MK-6482能够阻断上游通路，以达到更好的治疗效果。目前抗血管靶向药物能够取得的效果，HIF抑制剂也同样可以获得不错的疗效。小编相信，未来将会出现更多关于晚期肾癌的研究成果问世，以造福受到病痛折磨的癌友们!
肾癌专家推荐
Toni Choueiri
丹娜法伯癌症研究院泌尿生殖系统肿瘤及肾癌中心主任，哈佛大学医学院副教授
咨询电话：400-66-7998
他是丹娜法伯癌症研究院肾癌项目的领导者之一;担任NCCN肾和睾丸癌专家小组成员，担任医学科学指导委员会肾癌协会的主席。
Toni教授热衷于研发泌尿生殖系统恶性肿瘤和肾细胞癌的新疗法及生物标记物，是所有泌尿生殖系统恶性肿瘤三期临床试验的主要研究员
郭军
北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，肾癌黑色素瘤内科主任。
盛锡楠
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
参考文献
1.https://www.firstwordpharma.com/node/1700755
2.Dana-Farber Researchers Present Promising Kidney Cancer Trial Results
3.https://www.targetedonc.com/conference/gu-2020/mk6482-active-in-advanced-clear-cell-rcc
4. Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase I/II study of the oral HIF-2 α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC). Presented at: GU Cancers Symposium; February 13-15, 2020; San Francisco, CA. Abstract 611
5. Shen C1, Kaelin WG Jr. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol. 2013;23(1):18-25. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001
6. Sato Y, Yoshizato T, Shiraishi Y, et al. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet. 2013;45(8):860-867. doi: 10.1038/ng.2699
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