广谱抗癌药,广谱靶向药Vitrakvi拉罗替尼中国临床试验正式开展
2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。
这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑
这款药物之所以让人印象深刻，最大的三个看点在于：
第一，不限癌种。这意味着，只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的。
各类癌症的客观缓解率和中位缓解时间
第二，总缓解率高达75%。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75%，其中22%的患者完全缓解。
第三，快速持久的响应。这款药物的神奇之处在于，起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73%的患者响应的持续时间超过6个月。(一个案例报道显示，2岁的梭形细胞肉瘤女孩再接受拉罗替尼治疗后24小时内就出现了快速响应，症状迅速改善。
+表示正在进行的响应。截至数据发表时，还有患者处于持续缓解中
虽然拉罗替尼对于特定癌症患者的效果惊人，但是目前仅在美国上市，并且口服胶囊形式的拉罗替尼采购价格为每月32,800美元(30天100mg)，每年393600美元(约270多万人民币)，此价格对于患者来说，堪称天价!某些儿童患者的口服液体制剂为每月1.1万美元，也是国内普通家庭无法承受的，很多病友迫切的希望国内能尽快开展这款新药的临床试验。
好消息!拉罗替尼正式在国内招募成人和儿童实体瘤患者!
去年7月，拉罗替尼将在国内开展临床招募的信息公布后，引起了广泛的关注，经过半年多的审批流程，近日，我们得到拜耳公司的信息，目前“无进展生存系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验终于正式在国内开始招募患者了!这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”!
这项试验由国内肿瘤领域的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤的成人和儿童患者的疗效。
试验分类：安全性和有效性
试验范围：国际多中心试验
成人实体瘤招募信息
这项研究是为了验证拉罗替尼对不同类型的肿瘤疗效。这些肿瘤必须存在一种特定的基因变化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一种试验性的药物，可以阻止这些NTRK基因在癌细胞中的作用，因此可以用来治疗肿瘤。
试验分期：II期
主要终点指标：由独立放射学审查委员会测定 总缓解率
入组人数：总体140人中国13人
预计入组结束时间：中国2021年8月31日
| 序号 | 机构名称 | 首席研究员(PI) | 城市 |
| 1 | 中山大学附属肿瘤防治中心 | 徐瑞华 | 广州 |
| 2 | 复旦大学附属中山医院 | 刘天舒 | 上海 |
| 3 | 四川大学华西医院 | 刘咏梅 | 成都 |
| 4 | 北京大学肿瘤医院 | 沈琳 | 北京 |
儿童实体瘤招募信息
本研究是验证拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的安全性。该肿瘤必须存在特定(NTRK)基因改变。拉罗替尼旨在限制肿瘤细胞中NTRK基因的活性而治疗肿瘤。研究的第一部分(I期)验证儿童受试者中，剂量的安全性，药物在体内的吸收和改变，对于肿瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是药物治疗的作用及其时长。
主要终点指标：1期：受试者发生不良事件的例数，不良事件持续的时间;II期由独立放射学审查委员会测定 总缓解率。
入组人数：国际多中心试验：总体159人中国5人
预计入组结束时间：中国2021年11月30日
| 序号 | 机构名称 | 首席研究员(PI) | 城市 |
| 1 | 中山大学附属肿瘤防治中心 | 徐瑞华 | 广州 |
| 2 | 天津市肿瘤医院 | 赵强 | 天津 |
| 3 | 北京儿童医院 | 王焕民 | 北京 |
哪些患者可以免费使用拉罗替尼
相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。
如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往无进展生存之路的大门。
然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。
首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，这款药物对所有存在NTRK融合突变的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用拉罗替尼后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及一些肉瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。
除了拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，关于这个靶点的治疗，近两年是肿瘤领域除了免疫检查点抑制剂之外的另一个研发热点，比如2019年刚上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性!
所以，如果大家做了基因检测，可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变大家可以登录全球肿瘤医生网医学部进行报告解读。
癌症患者别错过!“无进展生存系”靶点-NTRK大筛查!
由于NTRK融合基因检测难度较大，为了帮助更多的癌症患者能够参加拉罗替尼在国内的临床试验，全球肿瘤医生网开展“无进展生存系”靶点-NTRK大筛查活动!
活动时间：2020年4月20日-2020年5月31日
活动名额：50名
适合患者：局部晚期或转移性恶性肿瘤患者;分泌型乳腺癌，婴儿纤维肉瘤，脑桥胶质瘤等罕见肿瘤患者。
关于拉罗替尼
拉罗替尼是Loxo Oncology公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等多种实体瘤类型。
因此，拉罗替尼在美国获批被认为是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑!
药物名称：Vitrakvi(Larotrectinib，拉罗替尼，又名LOXO-101)
美国上市时间：2018年11月26日
药物功效：有效对抗由单一罕见基因(NTRK)突变驱动的各种癌症
针对人群：患有实体肿瘤的成人和儿童患者
制造企业：Bayer(拜耳)和Loxo Oncology共同研发
使用剂量：
成年人：Larotrectinib对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性!;儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。不良反应剂量调整：出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。
关于NTRK基因
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子(NGF结合)
NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合
NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3(NT-3)结合
3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。
目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合。
NTRK融合突变患者的“无进展生存”之路
十年前，或许还没有几个人知道NTRK这个基因，即便有这个突变，医生也只能说，目前没有治疗价值。
没人能想到，在美国康涅狄格州斯坦福德，最初全职雇员只有13人的一个不起眼的小制药公司Loxo Oncology，研发出了如今震惊世界的广谱传奇抗癌药物LOXO-101。
这家公司从成立初期就以开发用于癌症治疗的小分子靶向药物新药为主，只不过当时知道NTRK,RET,BTK这些靶点的人寥寥无几。
而从2016年12月18日，Loxo oncology 公司的TRK抑制剂Larotrectinib(LOXO-101，拉罗替尼)首次在ESMO大会亚洲一期试验中展示对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性，就震惊了肿瘤界，这款药物最大的特点就是不限癌症种类，可以说对各类实体肿瘤都具有划时代的意义。
2018年11月，这款新药在万众期待下被FDA提前批准上市，也有了自己掷地有声的大名-VITRAKVI，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，改写了肿瘤治疗史。
同时，一款针对LOXO-101耐药的药物LOXO-195在临床试验中。
2019年8月，FDA批准恩曲替尼(Rozlytrek)治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
未来，随着科技的进步，将有更多的药物研发出来，有NTRK融合的患者将有更多的治疗选择和“无进展生存”希望，我们期待中国也能自主研发这类抗癌特药，将会惠及到更多的中国老百姓。更期盼人类最终完全攻克癌症的那一天!
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