实体瘤CAR-T治疗,安装“自杀开关”的新型CAR-T细胞免疫疗法无进展生存率为72%
CAR-T技术在实体瘤中存在短板，亟待突破
在人类与癌症抗争的历史长河中，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞疗法绝对称得上独占鳌头，作为免疫疗法的新贵，尤其是在血液肿瘤方面，FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。
CAR-T细胞疗法之所以能够在血液肿瘤中的疗效显著，全都得益于血液肿瘤的肿瘤细胞中的祖传靶点——CD19，此靶点只存在于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞中。因此在肿瘤治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。然而，实体瘤中并没有那么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。因此一直以来，CAR-T细胞在治疗实体瘤中的临床疗效不佳。为此，医学研究者们将注意力转移到如何治疗实体瘤的难题上。
抗癌无进展生存率达72%，新技术打破实体瘤壁垒
在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的新型CAR-T细胞技术，吸引了众人的目光，其疗效数据可谓是让人眼前一亮。这项名为LcasM28z的CAR-T细胞疗法倾注了纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科副主任Prasad Adusumilli研究团队的心血。
【研究背景】
这项临床试验共纳入21例既往经其他治疗均失败的复发难治的间皮素表达阳性的晚期实体瘤患者，其中包括晚期恶性间皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z联合PD-1抗体治疗。LcasM28z是由Adusumilli及其团队利用第二代激活CD28全人类间皮素CAR T细胞加以Icaspase-9安全基因所研制而来。而且绝大多数患者在CAR-T治疗前接受过大剂量化疗清髓预处理。需要注意的是，此操作必须在非常有经验的大医院进行，需要高度预防感染。
【研究成果】
接受治疗38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以检测到持续存在的CAR-T细胞。有11例患者顺利完成CAR-T注射及至少3个疗程的PD-1治疗。经过至少3个月的随访，11例患者中，有8例患者肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。
【安全性】
此项技术的副作用轻微，仅有1例患者在预处理阶段发生了严重的中性粒细胞减少，经过对症治疗后好转。在CAR-T联合PD-1抗体治疗阶段，无一例严重的神经毒性、细胞因子释放综合征及其他重要器官的损伤等发生。
间皮素新型CAR-T技术3大革新之处
这是CAR-T细胞治疗实体肿瘤的第一个成功案例，Prasad S. Adusumilli主任补充说道：“这项研究充分证明了CAR-T细胞与抗PD-1(抗程序性细胞死亡受体)结合使用，可有效治疗实体肿瘤。”这是因为此方法通过引入CAR-T细胞将实体“冷肿瘤”(低免疫反应)转变为“热肿瘤”(高免疫反应)，通过阻碍肿瘤细胞免疫检查点，保留细胞高免疫反应(维持细胞为热肿瘤)抑制肿瘤细胞生长。
此外，Adusumilli还评论说，这项研究的3大革新之处在于 :
1、名为LcasM28z的安全开关
此项CAR-T技术的安全性依赖于研究团队设计的一个名为LcasM28z的安全开关。研究者在体外基因改造T细胞的过程中，除了导入了一个识别间皮素的“探照灯”，还导入了一个可以随时控制的、可以让CAR-T细胞自杀的开关(即可诱导的caspase-9)。如果发生意外毒副反应，可以通过静脉注射药物的方式，激活这个开关以杀死患者体内的所有CAR-T细胞，避免其引起的不良反应。
2、注入胸膜腔更有效
确定CAR-T细胞直接注入胸膜腔内更为有效。Adusumilli主任解释说：“我们观察到，当CAR-T细胞注入到血液中时，会在肺部停留4~5天，然后以低浓度进入肿瘤。而直接注入到胸膜腔内，能够让CAR-T细胞绕过肺部，并自行繁殖至数百万个细胞。
3、CAR-T疗法结合免疫检查点抑制剂
CAR-T细胞结合免疫检查点抑制剂。Adusumilli评论道：“当第一次在小鼠中使用CAR-T细胞时，就注意到它们在肿瘤环境下会感到“力有不逮”，但是能够通过阻断免疫检查点来重新激活这些细胞来对抗肿瘤。
除了上述3个革新之处外，Adusumilli研究团队接下来研究于CAR T细胞中设置“诱饵受体”(一种针对PD1的负性受体)。他说：“这种方法在小鼠体内效果很好，是一种消除信号传导成份的抗PD1策略。利用这种方法将不再需要加入免疫检查点抑制剂治疗。”
哪些患者适合间皮素靶向CAR-T治疗
恶性胸膜间皮瘤是原发性肿瘤，转移性胸膜癌在乳腺癌和肺癌患者中很常见。
恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性实体瘤，与目前的治疗方法相比，预期的总生存期和无进展生存期获益约3~5个月。对检查点抑制剂免疫疗法的反应较差，但是抗PD-1疗法已被纳入《国家综合癌症网络®肿瘤临床实践指南》作为该病的二线治疗。
因此，这款CAR-T技术适用于所有肿瘤表面高表达间皮素的实体瘤患者，包括恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌以及胆管癌患者。从理论上讲，只要是肿瘤表面高表达间皮素(做免疫组化就可以知道自己的肿瘤是不是高表达)，其他传统治疗失败的癌友，均可以尝试这类靶向间皮素的CAR-T。
Adusumilli还指出：“如果这种方法成功，美国每年将有200万名间皮素过度表达的实体肿瘤患者，可受惠于这项治疗。”
国内CAR-T细胞治疗实体瘤临床研究进行中
除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。若想参加可以咨询全球肿瘤医生网医学部申请参与CAR-T实体肿瘤的临床研究。
【申请流程】
1.材料初审：病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝肾功能报告，近期出院小结提交至全球肿瘤医生网医学部;
2.面诊：患者本人携带所有的病例材料前往临床研究招募医院面诊(病例报告、出院小结、影像报告片子);
3.免疫组化检测：检测肿瘤细胞表面抗原EGFR、MUC1和间皮素，有一个为强阳性(高表达)即可申请CAR-T疗法。
小编有话说
近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取优化策略针对不同特定适应症的CAR-T疗法。小编相信在不久的将来，越来越多的临床前/临床试验数据能够不断涌现，充分展示CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的真正实力。
参考文献
1.https://www.ascopost.com/issues/april-25-2019/preliminary-results-show-activity-for-mesothelin-directed-car-t-cell-therapy-in-malignant-mesothelioma/
2.https://www.medscape.com/viewarticle/911137#vp_1
3.https://obroncology.com/article/targeted-therapy-car-t-and-vaccines-at-aacr-2019/
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