赶超CAR-T,CAR-NK细胞免疫疗法治疗在实体肿瘤中大放异彩
当基于基因改造的第一个T细胞抗癌疗法-CAR-T技术上市，曾被认为是天方夜谈的无进展生存奇迹已经成为了现实。目前FDA批准的两款CAR-T疗法，对于特定的血液肿瘤类型总体缓解率都能达到80%以上，这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。
CAR-T疗法虽好，但对于大部分患者来说还是遥不可及。首先是因为美国CAR-T疗法非常昂贵，一个疗程的费用为40-50万美元，没有几个家庭能承受的起。另一个原因是美国CAR-T疗法目前只在血液肿瘤中获批，并且有严重的副作用，对于实体瘤仍在较早期的研究中。
近两年，一种新的癌症细胞疗法逐渐受到关注。研究人员说，自然杀伤(NK)细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全，更便宜，更快速。
对抗实体瘤，NK细胞可能比T细胞更具优势!
MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，NK细胞是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法。
第一，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，但它们以非常不同的方式进行。
T细胞需要将其靶细胞的一些部分“呈现”给其他免疫细胞，以将它们识别为外来细胞，并使T细胞聚集成攻击模式。
而NK细胞识别癌细胞变化的模式，是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。现在已经知道NK细胞通过暴露于称为细胞因子的免疫系统物质而被激活时效果更好。
因此，NK细胞在体内起效更快速。
第二,NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。
第三，没有严重的副作用。目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。
相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。
揭秘NK细胞三大抗癌“特效”
NK细胞最早是1975年发现的，存在于人的血液当中，是免疫系统的“第一反应者”，它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处跑，在巡逻时，NK细胞不断接触其他细胞，一旦发现体内出现异常细胞，马上稳、准、狠等一时间处理掉。他们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，引发癌细胞自我毁灭。它们还可以消除体内循环的癌症干细胞，有助于预防转移。
NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色，有三大抗癌功效：
一是对肿瘤细胞的直接杀伤：通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;
二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色：自然杀伤(NK)细胞第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞的同时，分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞(CD103 +DC)。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞，激活T细胞的杀伤功能，T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。
三是形成ADCC作用(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)，B细胞找到癌细胞时，就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞，见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下，杀癌士气大增。
基于NK细胞的免疫治疗曙光初现
尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但是人体内NK细胞数量较少，仅占白细胞的10%。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。
研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性，从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类。
1、广泛应用的体外活化自体或异体NK细胞治疗
目前国内和国际上专注于“过继性”NK细胞疗法，就是从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
这种过继细胞回输主要是为了提高体内NK细胞的活性及数量，从人体血液当中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。
目前，中国和美国NK细胞尚未批准进入临床使用，但都在积极开展NK细胞治疗实体瘤的临床试验。在血液系统恶性肿瘤的临床试验以及包括黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，成神经细胞瘤，肾细胞癌，结直肠癌和肝细胞癌在内的实体瘤试验中已被广泛用作免疫疗法。
根据文献报道的案例，国内第一例接受NK细胞治疗的卵巢癌患者，是一名60岁的患者，在2015年确诊为晚期，伴有大量腹水和巨大肿瘤，在接受了体外扩增，高度活化的同种异体NK细胞的治疗后，CA125水平从11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT扫描的肿块体积减小，并且没有出现副作用，目前处于临床缓解状态。
2、强强联合!PD-1+NK成为攻击癌症的免疫王炸组合!
除了T细胞外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1或者其他抗体药物和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?
如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应，并启动NK细胞的适应性免疫应答。
目前这项猜想已被实锤!研究证实检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。
NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达，包括头颈癌，甲状腺癌，霍奇金淋巴瘤(HL)，消化道癌(食道癌，肝癌，大肠癌，胃癌和胆道癌)，乳腺癌，卡波济肉瘤，肾细胞癌和多发性骨髓瘤。当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时，这种作用可能是由PD-L1 + NK细胞介导的。PD-L1 +用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能。
近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。
这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。
1)派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍(客观缓解率：36.5%vs18.5%)，并且肿瘤显著缩小。
2)血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。
3)总生存期和无进展生存期显著延长。
3、超越CAR-T!新型CAR-NK疗法更具潜力
嵌合抗原受体改造的NK细胞：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。
近期，根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心 I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐血来源的嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞疗法治疗使患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者出现临床缓解，并且没有重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
在参与该研究的11位患者中，有8位(73%)对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。
输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。
这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。
与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。
NK疗法适合哪些患者
目前，国内和国际上对于NK细胞免疫疗法有广泛的研究，国内和日本的NK细胞主要针对实体肿瘤，而美国的NK疗法主要针对血液肿瘤。
细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：
1.手术清除病灶后，希望使用细胞免疫疗法提高免疫，清除残存癌细胞，预防复发，延长生存期的患者。
2.放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。
3.由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。
4.肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。
划重点：细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完，作为术后的辅助治疗法抑制复发，维持治疗效果的早期中期癌症患者;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。
细胞免疫疗法并不是适合所有的癌症患者，像魏则西所患的肉瘤，本身就是恶性程度很高的罕见肿瘤，全球目前都没有很好的治疗方法，所以，细胞免疫疗法自然也是不适合的。因此，请保证你自己、家人以及患者朋友远离网上的虚假信息，选择接受治疗前一定先经过正规、肿瘤医院的专家进行评估，此外，细胞免疫疗法的费用相对来说比较高，不是每个家庭都能接受，大家一定要结合家庭经济条件慎重选择。
即便不能接受这些先进的治疗，大家也不要有负面情绪，觉得这些新技术都是给有钱人准备的，穷人得了癌都是等死，这样的心态肯定是不利的。我们都知道良好的心态是战胜癌症最有效的武器，很多患者在患癌后放下了各种工作生活压力，释怀了对身边一些人的憎恨，学会原谅，学会感恩，彻底改变自己的生活方式，吃健康的食物，适量运动，规律作息，调整自己的心态，一样可以获得更长的生存期，这一点非常重要!
写给病友的话
癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的，需要多种治疗手段的联合治疗，手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动，但是这三大传统疗法并未带来所有癌症的无进展生存希望!因此，靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世，来弥补传统疗法的不足。
肿瘤免疫环境的复杂性和多样性对免疫治疗有重要的影响。免疫检查点抑制剂(PD-1)、细胞治疗联合传统的治疗手段已经展现了良好的治疗前景。
通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。
所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于医院及专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。
参考文献
1.https://www.spandidos-publications.com/mco/6/6/903
2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0090825820302365#bb0280
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6554437/#B89
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