广谱抗癌药Keytruda(可瑞达、K药、健痊得)第二项不限癌种适应症获批上市

　　不得不说，免疫治疗时代的来临彻底颠覆了晚期癌症患者的命运，开启了有着无限希望的长生存大门。

　　2020年6月17日，默沙东公司重磅官宣，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准KEYTRUDA第二项“不限癌种”的新适应症上市。用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)≥10个突变/兆碱基(使用FDA指定的检测)的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。并且这些患者在先前的治疗后已有进展，已经没有令人满意的替代治疗选择。

　　 FDA批准KEYTRUDA第二项“不限癌种”的新适应症上市

　　Keytruda第二个不区分癌种的适应症-TMB-H

　　此次获批是Keytruda的第二个不限癌种的适应症。

　　首次获批是在2017年5月被批准用于无论肿瘤来源，微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者，成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物，开创了广谱抗癌新时代!

　　然而MSI-H只是携带TMB患者的一小部分，除了结直肠癌和子宫内膜癌以外，其它癌症类型中出现MSI-H的比例并不高，因此使用MSI-H对患者进行筛选，能够影响到的患者人数并不多，因此，此次TMB作为分子标记物获批，意味着广谱抗癌范围再次扩大，将有更多的患者可以获益。

　　此次获批是基于2期KEYNOTE-158试验的结果，在这项多中心，多队列，非随机，开放标签试验中，指定FoundationOneCDx检测，确定TMB(肿瘤突变负荷状态)，其中10 Mut / Mb被用作TMB高状态的阈值。755例可评估的患者中，120例(15.9%)是TMB高的患者。在这120例患者中，有15例(12.5%)是微卫星不稳定性高(MSI-H)。每3周以200 mg的剂量服用Keytruda，持续35个周，直到疾病进展，不耐受或医生终止为止。

　　结果显示：

　　TMB高肿瘤的人对Keytruda的反应率比其他人高。

　　高TMB患者，客观缓解率(ORR)为28.3%，其中非MSI-H患者为24.8%。

　　在TMB较低的患者中，客观缓解率(ORR)为6.5%。

　　免疫治疗谁能用,这些生物标记物们说了算

　　免疫检查点抑制剂虽然被誉为“抗癌神钥”，但却只对20%左右的肿瘤患者起效，也就是说，有4/5的患者可能会不起作用，白花钱，还贻误宝贵的治疗时机。我们手握特效药，却缺少有效的筛选患者的方法。

　　目前，学术界已经开发出众多的预测标志物，比如这次FDA优先审批的TMB，以及PD-L1表达、MSI、dMMR、TIL、甚至肠道菌群分析等，今天全球肿瘤医生网医学部为大家详细解析各个标志物，希望能够帮助患者节约时间和金钱。

　　01、TMB

　　TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质;这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

　　Foundation Medicine的科学家曾研究过1638例测过TMB的病友，其中151例接受过PD-1抑制剂治疗。这151患者，按照TMB分成高、中、低三组，TMB高的人群，相比于另外两组(TMB低或中等)的病人，无进展生存率(58% VS 20%)、无疾病进展生存期(12.8个月 vs 3.3个月)、总生存期(未达到 vs 16.3个月)，均明显提高，甚至倍增。

　　 Foundation Medicine TMB检测

　　当然，我们不可能把人体癌细胞的2万多个基因组全部测一遍，耗时耗力更耗钱。

　　那么如何检测呢

　　研究人员发现，只要对人体2万多个基因中的数百个有代表性的基因，做一下深入分析，相当于抽样调查了，就可以大致反应总体的情况了。因此，目前国内外的基因检测公司基本采用的都是各自设计出来的数百个基因的一个套装，把这数百个基因恰好可以用来指导靶向药的选择，又可以用来作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低，每百万个碱基所含有的突变个数来度量。

　　但是这也出现了一个很大的问题，不同厂家开发的分子测试挑选的基因不一样，因此哪一组基因组合能够最好地反映癌细胞基因组的TMB无法确定，并且由于每个公司各自设计的检测基因数量种类都不一样，因此，TMB-H的阈值也无法确定，举个例子，同一个肿瘤患者在A公司检测的TMB值低，提示无法获益于免疫治疗，但是在B公司检测的TMB值却非常高，给临床医生判断免疫治疗方案造成很大困扰。

　　Keytruda此次获批，使用的是Foundation Medicine公司开发的Foundation ONE CDx分子测试，这一测试对经过证实与癌症治疗密切相关，有获批或在研药物的324个基因中出现的变异进行了超深度的NGS检测，将TMB-H定义为每百万个碱基对中出现基因突变数目大于10个(>10/megabase)。

　　因此，Foundation ONE CDx分子测试的TMB检测手段和TMB-H的标准将会成为其它医药公司开发基于TMB的治疗手段的重要的标杆!

　　02、MSI/MMR

　　MSI (microsatellite instability)是微卫星不稳定，MMR(mismatch repair)是指基因错配修复功能。人类错配修复基因(MMR基因)经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定(MSI)的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。MSI分为高度不稳定(MSI-H)、低度不稳定(MSI-L)和稳定(MS-S);MMR分为错配修复功能缺陷(dMMR)和错配修复功能完整(pMMR)。dMMR等同于微卫星高度不稳定(MSI-H)， pMMR则等同于微卫星低度不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)。

　　那么MSI与TMB应该检测哪个呢

　　MSI可以理解为TMB的一种子集。几乎所有MSI高度不稳定的病人，TMB都是高的;但是反过来，TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。也就是说如果某病友MSI高度不稳定，那么就够了，不用再去测TMB，因为97%都是高的。但是，反过来，只有16%的TMB高的病友，MSI是高度不稳定的——因此，对于不少癌种，如果单独只测MSI，很可能结果是阴性的;但是，这些病友其实TMB是高的，是可以用PD-1抑制剂的，如果不测TMB，这部分病友就漏掉了宝贵的机会。

　　和TMB相似，不同肿瘤表现为MSI-H/dMMR的比例是有差异的。来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的一个LBA(Late Breaking Abstract)的报告显示，采用二代测序的方法对来自>50个瘤种的>15,000个肿瘤标本进行微卫星的检测，结果发现，MSI-H肿瘤比例最高的是小肠肿瘤 (25%，14/57)、子宫内膜癌(16%，86/525)、结直肠癌(14%，115/826)和胃癌(6%，13/211)。这个研究还发现在肾上腺皮质肿瘤中，MSI-H/MSI-I的肿瘤占40%(18/44)，这是以前没发现过的。

　　因此小肠癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌患者尤其需要检测MSI。

　　附：各类癌症MSI-H比例

　　各类癌症MSI-H比例

　　03、PD-L1PD-L1

　　表达是最早被发现的，也是FDA批准用于预测免疫检查点抑制剂药物疗效的生物标志物之一。

　　PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，采用免疫组化方法作为主临床试验中的主要试验方法。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其操作原理是在手术或穿刺后取得的肿瘤组织，通过特异性抗体着色后由病理医师镜下观察根据着色深浅来评价表达情况。

　　那么TMB和PD-L1该检测哪一个呢?

　　TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以再测一下TMB;TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1;这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的(具体病情，具体分析，检测过的可以将结果发给全球肿瘤医生网医学部初步评估下)。

　　04、肿瘤浸润T细胞含量

　　肿瘤的炎性状态为biomarker探索带来启示。已有相关报道，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中无肿瘤浸润T细胞，PD-1抑制剂将毫无用武之地。所以，肿瘤组织中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较高。T细胞炎性基因表达谱GEP可作为T细胞炎性肿瘤微环境(TME)的炎性Biomarker。 PD-L1和GEP都是指示TME的炎性生物标志物，而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而，这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。

　　05、中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)

　　NLR是指血常规中性粒细胞与其它淋巴细胞计数的比值，它是全身性炎症的标志物，并且与各种癌症患者的临床收益相关。它还是预测癌症患者在化疗和分子靶向治疗中疗效的生物标志物。NLR高的癌症患者，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短;NLR低的患者，PFS和OS较长。

　　不限癌种新疗法开启广谱抗癌新时代

　　2017年5月，Keytruda成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物;2018年，Vitrakvi获批上市，成为全球首款不限癌种的广谱靶向药，用于NTRK融合的实体瘤患者;2019年，Rozlytrek获批上市，成为全球第三款不区分肿瘤来源的广谱抗癌药。这些不限癌种的药物开创了广谱抗癌新时代!

　　目前，K药已经获得了FDA批准的20种适应症，还有1200项试验正在研究KEYTRUDA在不同癌症的治疗效果，不断优化治疗方案，同时探索几种不同的生物标志物对免疫治疗的指导意义，我们期待这一不限癌种的适应症能够顺利获批，也希望科学家能尽快筛选出更具指导意义的免疫治疗生物标志物，让更多的人群能够获益。

　　附1：Keytruda已获批上市的适应症

FDA批准时间	适应症
2014年9月	不可切除或转移性黑色素瘤及伊匹单抗治疗后病情进展的BRAF V600E突变患者
2015年10月	PD-L1阳性,含铂化疗或术后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者
2016年8月	含铂类化疗进展后出现局部进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌
2017年3月	治疗成人和儿童的难治性经典霍奇金淋巴瘤,或三次以上治疗复发的患者
2017年5月	联合培美曲塞和卡铂治疗先前胃镜治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌
2017年5月	一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌,以及二线铂类药物化疗后12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌
2017年5月	适用于治疗无法切除或转移性微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童患者
2017年9月	用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管链接(GEJ)腺癌的患者,其肿瘤表达PD-L1[综合阳性平分(CPS)≥1]
2018年6月	适用于治疗复发或转移性宫颈癌患者,化疗期间或之后疾病进展,其肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)
2018年8月	联合培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌,EGFR和ALK突变均为阴性
2018年10月	与卡铂和紫杉醇联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗
2018年11月	用于治疗先前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌患者
2018年12月	用于成人和小儿复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)的患者
2019年2月	在完全切除后对淋巴结受累的黑色素瘤患者的辅助治疗
2019年4月	一线治疗III期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,这些患者不适合手术切除或放化疗;患者的肿瘤必须没有EGFR或ALK基因组畸变,并且必须通过FDA批准的测试确定具有PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥1)
2019年4月	联合阿西替尼用于一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者
2019年6月	用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
2019年6月	经过铂类化疗治疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)
2019年7月	用于一种或多种全身治疗后复发,局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者,其肿瘤表达PD-L1(综合阳性平分[CPS]≥10)
2019年9月	与口服酪氨酸激酶抑制剂Lenvima(乐伐替尼)联用,治疗特定晚期子宫内膜癌患者。

　　附2：抗癌“神药”免费用的机会来啦!数十款PD-1临床招募中!

　　尽管PD-1的上市让大家看到了新的希望，但对于大多数家庭来说一年几十万的费用还是无法承受。

　　有没有什么方法，

　　既能提前享受到最先进的药物治疗，

　　又能免受高昂药品价格的负担?

　　2020PD-1临床招募进行中

　　为了帮助更多的患者免费用到合适的靶向药物和PD-1等免疫药物，我们为大家整理了各类癌症正在招募中的免疫检查点抑制剂类药物试验。如果您想报名参加试验或想了解更多试验项目，可以联系全球肿瘤医生网提交病例，我们将安排专业的医学顾问为您评估。

　　01、肺癌　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20191263	重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液	PD-1联合化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌	III期	转移性非鳞状非小细胞肺癌	免费
CTR20190754	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液	PD-1联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌	III期	广泛期小细胞肺癌	免费
CTR20190907	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液	PD-1联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞癌	III期	局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者	免费
CTR20181429	CS1001(PD-1)	PD-1招募同步/序贯放化疗后发生疾病进展的、局部晚期/不可切除(III期)的非小细胞肺癌	III期	同步/序贯放化疗后发生疾病进展的、局部晚期/不可切除(III期)的非小细胞肺癌	免费
CTR20181576	Durvalumab(PD-1)	PD-L1对照安慰剂用于放化疗后局部晚期非小细胞肺癌	III期	不可切除性局部晚期(III期)非小细胞肺癌	免费
CTR20181452	PD-L1全人源单克隆抗体注射液CS1001	PD-L1招募晚期非小细胞肺癌患者联合铂类双药化疗	III期	IV期非小细胞肺癌	免费

　　02、肝癌　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20180665	Atezolizumab注射液	罗氏PD-1联合给药治疗未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌	III期	未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌	免费
CTR20170561	Ramucirumab注射液	礼来PD-1治疗索拉菲尼无法耐受或疾病进展后的晚期肝细胞癌	III期	索拉菲尼无法耐受或疾病进展后的晚期肝细胞癌	免费

　　03、胃癌　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20190035	CS1001注射液(PD-L1)	PD-L1联合化疗治疗胃或胃食管结合部腺癌	III期	局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌,HER-2阴性	免费

　　04、食道癌　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20170258	IBI308(PD-1抗体类似物)	信达PD-2招募一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者	II期	一线治疗后失败(化疗或放疗6个月后)出现进展的食管鳞癌	免费
CTR20170258	信迪利单抗(PD-1)	信迪利单抗PD-1联合TP方案治疗一线食管鳞癌	III期	局部晚期复发性或转移性食管鳞癌	免费
CTR20170258	注射用SHR-1210(PD-1)	恒瑞PD-1联合紫杉醇和顺铂对照紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌	III期	晚期不可切除的局部晚期/复发(不能接受根治性化疗或根治性放疗)或远处转移的食管鳞癌	免费

　　05、结直肠癌　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20181127	KN035	晚期结直肠癌和其他晚期实体瘤(PD-L1抗体KN035)	II期	标准治疗失败或无法耐受的晚期结直肠癌和其他晚期实体瘤	免费

　　06、软组织肉瘤　　

编号	药物名称	项目名称	实验分期	入组要求	费用
CTR20181169	PD-1抗体杰诺单抗注射液(GB226)	嘉和PD-1抗体治疗腺泡状软组织肉瘤患者	II期	复发或转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤患者	免费