非小细胞肺癌靶向药,ROS1突变靶向药,ROS1抑制剂新药TQ-B3101临床试验志愿者招募进行中

　　ROS1是继靶向药物研发最多的EGFR靶点与疗效惊人的“钻石突变”ALK之后，肺癌患者、尤其是非小细胞肺癌患者应当重点关注的又一重要突变位点。

　　ROS1突变的发生率较低，整体仅约1%~2%，在亚种人群中发生率较高，更多见于无吸烟史患者及女性患者，发病类型多为腺癌。此外，ROS1突变具有较强的排他性，极少与EGFR突变同时出现(0.5%)，很少与KRAS突变同时出现(1.8%)，基本不会与ALK突变同时出现;但由于ROS1结构与ALK结构相似，部分靶向药物可同时用于ALK突变和ROS1突变患者。

　　针对ROS1靶点的已获批药物整体疗效较好，且在研药物种类繁多，患者生存希望比较乐观。目前，多种针对ROS1靶点的靶向药物已经获得FDA批准或NCCN指南推荐，另有多款药物在研，有望在未来投入临床，服务于患者。

　　缓解率最高可达77.4%!已上市药物疗效确切

　　克唑替尼(Crizotinib)

　　获批时间：2016年3月11日

　　适应症：ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌

　　血脑屏障：无法通过血脑屏障，对于脑转移患者疗效较差

　　国内获批：已获批在国内上市

　　克唑替尼治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达到72%，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月;针对东亚患者群体，克唑替尼治疗的客观缓解率为71.1%，中位缓解持续时间19.7个月，中位无进展生存期15.9个月。

　　恩曲替尼(Entrectinib)

　　获批时间：2019年8月15日

　　适应症：ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌;或NTRK融合的多种实体瘤患者(包括非小细胞肺癌)

　　血脑屏障：可通过血脑屏障

　　国内获批：未获批在国内上市

　　恩曲替尼治疗非小细胞肺癌患者客观缓解率达到77.4%，其中完全缓解率5.9%，中位缓解持续时间24.6个月;相比克唑替尼，恩曲替尼能够通过血脑屏障，对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为55.0%。

　　NCCN指南推荐初治进展替用方案,缓解率达62%

　　劳拉替尼(Lorlatinib)

　　获批时间：暂未获得FDA批准，但已经获得了NCCN指南推荐

　　适应症：ALK突变或ROS1突变阳性的非小细胞肺癌患者

　　血脑屏障：可通过血脑屏障

　　国内获批：未获批在国内上市

　　劳拉替尼获得NCCN指南推荐，应用于初始治疗期间监测发现疾病进展的ROS1突变阳性非小细胞肺癌患者。治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为62%，疾病控制率90%，中位无进展生存期21个月，中位疾病控制时间25.3个月。

　　色瑞替尼(Ceritinib)

　　获批时间：暂未获得FDA批准，但已经获得了NCCN指南推荐

　　适应症：ROS1阳性非小细胞肺癌患者

　　血脑屏障：可通过血脑屏障

　　国内获批：未获批在国内上市

　　色瑞替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率为62%，中位缓解持续时间为21.9个月，中位总生存期为24个月;对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月;对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者，中位无进展生存期仍可达到9.3个月!同时，色瑞替尼也可以通过血脑屏障，对于发生了脑转移的患者同样具有不错的疗效。但色瑞替尼的不良反应较严重，常见不良反应包括腹泻(78%)、恶心(59%)、厌食(56%)等。

　　国际研究快速进展,Ⅰ/Ⅱ期试验缓解率超过70%

　　TPX-0005(repotrectinib)

　　TPX-0005是一种靶向ALK、ROS1和TRK融合突变的抑制剂类药物，作为单药使用治疗ROS1阳性患者的Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，对于ROS1(+)患者，整体缓解率超过70%;患者对于药物治疗整体耐受性较好，与治疗最相关的不良事件为头晕、消化不良、感觉异常、便秘和疲劳等，2~3级不良反应在减药或停药后可消失或缓解。

　　DS-6051b

　　DS-6051b由日本公司研制，是一类靶向ROS1及NTRK的抑制剂类药物，在小鼠实验中显示出了良好的效果。通过口服给药，小鼠的肿瘤病灶明显缩小，并且疗效能够持续很长一段时间。

　　尽管目前针对ROS1靶点的药物研发进展迅速、疗效可观，但对于国内患者来说，无论是已经经过FDA批准上市、却暂未进入国内市场的药物，还是获得NCCN指南推荐、国内并无获取途径的药物，或者正在进行临床试验的外国药物，都显得有些遥不可及。

　　幸而，国内针对ROS1靶点的靶向药物进展也十分迅猛，相关实验正在有条不紊地开展之中。

　　缓解率87.5%!我国自主研制药物TQ-B3101潜力非凡

　　一款由国内药企正大天晴药业集团自主研制的ROS1靶点新药TQ-B3101在Ⅰ期试验中展现出了卓越的疗效。

　　在发布于2020 ASCO年会上的数据中，TQ-B3101 Ⅰ期试验共纳入30例患者，其中27例为肺癌患者。根据患者接受的TQ-B3101治疗剂量不同，研究共将患者分为7个剂量递增组别和2个剂量扩展组别(350 mg bid/300 mg bid)。

　　在全部患者中，整体缓解率为62.5%;在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%;此外，TQ-B3101同样具有通过血脑屏障的能力，在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。

　　不良反应方面，最常见的3级不良反应包括中性粒细胞降低(20%)、ALT升高(6.67%)、白细胞计数降低(3.33%)和QT间期延长(心律失常，3.33%);在接受350 mg bid治疗的患者中发生剂量限制毒性1例，为3级ALT升高。

　　与其他药物相比，TQ-B3101的主要优势在于：疗效显著、不良反应整体可控，对于脑转移患者有效，同时为国内自主研发药物，国内患者更容易获得。

　　喜讯!TQ-B3101 Ⅱ期试验开始招募患者,免费用药机会来了

　　试验名称：评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究