小细胞肺癌治疗方案,小细胞肺癌化疗方案,小细胞肺癌靶向药物有哪些,小细胞肺癌免疫治疗药物有哪些
小细胞肺癌是肺癌中的一个亚型，约占全部肺癌的15%。与其它类型的肺癌(统称为非小细胞肺癌)相比，小细胞肺癌对于放疗更加敏感，但疾病进展更快、恶性程度更高，同时全身治疗的效果更差，患者的生存情况整体更加严峻。
目前的化疗手段，包括化疗中更先进的质子疗法等手段，都能够有效提升小细胞肺癌患者的局部治疗效果。但仅仅依靠局部治疗并不能使患者的生存情况得到有效的改善，以药物治疗为代表的全身治疗方案仍然是必不可少的。
小细胞肺癌的突变率非常低，尽管目前临床上已经有大量针对肺癌的靶向药物，但这些药物中绝大多数都仅仅能够用于治疗非小细胞肺癌患者。小细胞肺癌的推荐治疗方案多为化疗和目前新兴的免疫检查点抑制剂药物治疗。
CSCO指南:从一线到三线,以放疗+化疗及免疫治疗为主
根据CSCO指南中小细胞肺癌的推荐治疗方案，对于有局部症状或脑部转移病灶等的患者，推荐采用局部放疗联合化疗，或联合免疫治疗的方案。对于治疗后复发患者，更是建议优先参与临床试验。
2020年CSCO指南推荐局限期小细胞肺癌初始(一线)治疗方案：
| 分期 | 分层 | I级推荐 | II级推荐 | III级推荐 |
| T1-2,N0 | 适合手术的患者 |
1.扉页却出+肺门、纵膈淋巴结清扫[1](2A类证据) 2.术后N0的患者:辅助化疗: 依托泊苷+顺铂[3](2A类证据) 依托泊苷+卡铂[4](2A类证据) 3.术后N1的患者辅助化疗±纵膈淋巴结放疗[6](2A类证据) 4.术后N2的患者辅助化疗+纵膈放了[5](2A类证据) |
预防性脑放疗[2](1类证据) | |
| T1-2,N0 | 不适宜手术或不愿意手术的患者 |
立体定向放射治疗[7](SBRT/SABR)后化疗(2A类证据) 化疗+同步/序贯放疗(1类证据) |
CR或者PR的患者PCI(1类证据) | |
| 超过T1-2,N0 | PS0-2 |
化疗+同步/序贯放疗[10. 11-16](1类证据): 化疗方案: 依托泊苷+顺铂[8](1类证据) 依托泊苷+卡铂[9](1类证据) |
CR或PR的患者:
预防性脑放疗[2](1类证据) |
|
| 超过T1-2,N0 | PS3-4(由SCLC所致) |
化疗±放疗(11-16) 化疗方案: 化疗方案[8. 9]: 依托泊苷+顺铂[2A类证据] 依托泊苷+卡铂(2A类证据) |
CR或PR的患者: 预防性脑放疗[2](1类证据) |
|
| 超过T1-2,N0 | PS3-4(非SCLC所致) | 最佳支持治疗 |
2020年CSCO指南推荐广泛期小细胞肺癌初始(一线)治疗方案：
| 分层 | I级推荐 | II级推荐 | III级推荐 | |
| 无局部症状且无脑转移 |
PS 0-2 PS 3-4(由SCLC所致) |
化疗+免疫治疗: 阿替利珠单抗+意依托泊苷+卡铂4周期后阿替利珠单抗维持治疗(优选,1A类证据)[1] 化疗: 依托泊苷+顺铂[2](1类证据) 依托泊苷+卡铂[3](1类证据) 伊立替康+顺铂[4. 5](1类证据) 伊立替康+卡铂[6](1类证据) |
1.依托泊苷+洛铂[7](2A类证据) 2.CR或PR的患者: (1)胸部放了(2A类证据) (2)预防性脑放射(2A类证据) |
德瓦鲁单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后德瓦鲁单抗维持治疗(1A类证据)[8] |
| 无局部症状且无脑转移 | PS 3-4(非SCLC所致) | 最佳支持治疗 | ||
| 有局部症状 | 上腔静脉综合征 |
1.临床症状严重者:放疗+化疗(2A类证据) 2.临床症状较轻者:化疗+放疗(1A类证据) |
预防性脑放疗(2A类证据) | |
| 有局部症状 | 脊髓压迫症 | 局部放疗控制压迫症状+EP/EC/IP/IC方案化疗(2类证据) | ||
| 有局部症状 | 骨转移 |
1.EP/EC/IP/IC方案化疗+局部姑息外照射放疗(2A类证据) 2.有骨折高危患者可采取骨科固定 |
||
| 伴脑转移 | 无症状 |
先阿替利珠单抗+EC方案,后全脑放疗(1A类证据) 或 先EP/EC/IP/IC方案,后全脑放疗(2A类证据) |
CR或PR的患者:胸部放了(2A类证据) | 先德瓦鲁单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案,后全脑放疗(1A类证据) |
| 伴脑转移 | 无症状 | 先全脑放疗,症状稳定后阿替利珠单抗EP/EC/IP/IC方案(2A类证据) | CR或PR的患者:胸部放了(2A类证据) | 先全脑放疗,后德瓦鲁单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案(1A类证据) |
2020年CSCO指南推荐复发性小细胞肺癌二线推荐治疗方案：
| 分层 | I级推荐 | II级推荐 | III级推荐 |
| ≤6个月复发 |
拓扑替康(1类证据)[1-3] 参加临床试验 |
伊立替康(2A类证据)[4] 紫杉醇(2A类证据)[5. 6] 多西他赛(2A类证据)[7] 吉西他滨(2A类证据)[8. 9] 口服依托泊苷(2A类证据)[10. 11] 长春瑞滨(2A类证据)[12. 13] 替莫唑胺(2A类证据)[14. 15] |
苯达莫司汀(2B类证据)[16] |
| ＞6个月 | 选用原方案* |
2020年CSCO指南推荐复发性小细胞肺癌三线推荐治疗方案：
| 分层 | I级推荐 | II级推荐 | III级推荐 |
| PS 0-2 | 安罗替尼(2A类证据)[1. 2] |
参加临床试验 纳武单抗(2A类证据)[3] 派姆单抗(2A类证据)[4] |
总结起来，由于小细胞肺癌的突变率非常低，绝大多数对于非小细胞肺癌疗效显著的靶向药物找不到靶点、无法使用，因此小细胞肺癌的全身治疗方案主要局限于化疗与免疫治疗。但化疗的不良反应比较严重，免疫治疗又同样需要患者符合一定的指标要求才能达到最好的疗效水平，因此小细胞肺癌患者的治疗情况仍然不够乐观。
一线治疗，小细胞肺癌患者的中位无进展生存期通常在6个月左右，但一线治疗失败、患者发生复发后，二线治疗方案的疗效并不容乐观。广泛期小细胞肺癌患者的中位总生存期仅约10~12个月左右，预后很差。
当然，临床上并非完全没有针对小细胞肺癌的靶向药物研究。研究者同样做出了尝试，但效果并不尽如人意。
ROVA-T:曾经的小细胞肺癌希望之星,最终折戟于Ⅲ期试验
Rovalpituzumab tesirine(ROVA-T)是一款由AbbVie掌握知识产权的抗体偶联药物，主要针对δ样蛋白-3(DLL-3)这一靶标。DLL-3在小细胞肺癌中表达广泛，83%的患者表达水平≥1%，其中更是有47%的患者表达水平≥75%。
对于突变率极低的小细胞肺癌来说，DLL-3及其抗体药物ROVA-T的出现，仿若一颗希望之星冉冉升起。而ROVA-T的Ⅰ期试验数据也确实接住了所有人的希望，临床缓解率高达39%，临床获益率更是高达89%。此后再次更新数据时，ROVA-T的整体缓解率在DLL-3阳性的患者群体中能够达到55%，疾病控制率高达91%，一时间万众瞩目。
但至Ⅱ期研究时，ROVA-T在177例DLL-3高表达的患者当中，整体缓解率仅仅达到了16%，中位总生存期为5.6%，1年生存率仅17.5%。
作为三线治疗，ROVA-T的整体缓解率仅有13%，其中DLL-3高表达患者整体缓解率15.8%，中位缓解持续时间4.1个月;非高表达患者整体缓解率6.3%，缓解持续时间3.0个月。
可以说，ROVA-T单药在三线及后线的小细胞肺癌治疗中疗效十分有限。
这一役落败，小细胞肺癌靶向药物的研发遭遇了一场滑铁卢。
治疗非小细胞肺癌的经验,在小细胞肺癌面前纷纷"碰壁"
众所周知，肺癌的靶向药物数量在所有癌种中名列前茅，靶点种类也众多。但对非小细胞肺癌来说疗效显著、重要性极高的EGFR等靶点药物，在小细胞肺癌的治疗中纷纷碰壁。治疗非小细胞肺癌的经验，似乎完全不能照搬到小细胞肺癌上。
治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物，EGFR抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼在小细胞肺癌的治疗中大获全败。后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中突变率仅有4%。
伊马替尼治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，都没有明显的疗效。后续研究发现，小细胞肺癌中KIT突变的发生率同样非常低，同时极易发生PI3K/Akt /mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌极易对伊马替尼耐药。
抗血管生成类药物理论上是一种泛癌种的靶向药物，其靶标血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌中的表达率也较高。但临床研究结果显示，常见的抗血管生成抑制剂，包括贝伐单抗、索拉非尼等等，都无法提高小细胞肺癌患者的生存率。
安罗替尼:国内自主研发新药打破治疗空白
目前，被指南提及、推荐作为三线治疗方案的靶向药物仅有安罗替尼。安罗替尼是一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于抗血管生成抑制剂。采用安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼将小细胞肺癌患者的中位无进展生存期从0.7个月延长至4.1个月，中位总生存期从2.6个月延长至6.3个月。
作为一线治疗，安罗替尼同样展现出了非常令人期待的疗效。安罗替尼联合化疗一线治疗，客观缓解率达到77.78%，中位无进展生存期9.6个月，疾病控制率达到96.3%，已经显著超过了现有一线治疗方案的疗效。
异军突起!免疫检查点抑制剂为小细胞肺癌带来希望
免疫检查点抑制剂属于免疫疗法，为一类针对PD-1/PD-L1的、具有靶向性的药物。免疫检查点抑制剂的出现，对于靶向药物的“荒原”小细胞肺癌来说仿若“久旱逢甘霖”，终于为患者带来了治疗的希望。目前，阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、纳武单抗和派姆单抗均被写入指南，分别作为一、二、三线治疗方案。
01、得瓦鲁单抗:获批广泛期小细胞肺癌一线治疗
得瓦鲁单抗于2020年3月30日获得FDA批准，用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者。采用得瓦鲁单抗+标准化疗方案治疗，患者中位总生存期为13.0个月，12个月无进展生存率17.5%，18个月生存率为33.9%;而仅采用标准化疗方案治疗，患者中位总生存期仅10.3个月，12个月无进展生存率4.7%，18个月生存率24.7%。
02、卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼:PD-L1联合抗血管生成药物初展实力
除此以外，2020年AACR大会上，卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼联合疗法也公开了其最新研究数据，展现出了不错的治疗潜力。采用卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗，整体客观缓解率34.0%，疾病控制率68.1%，中位无进展生存期3.6个月，中位总生存期8.4个月。
03、纳武单抗:挑战二线治疗方案
纳武单抗联合常规化疗的方案在二线治疗中也取得了一定的成功。采用纳武单抗联合常规化疗方案治疗，患者中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期11.3个月，整体缓解率52.29%;而仅采用化疗方案治疗，患者的中位无进展生存期为4.6个月，中位总生存期8.5个月，整体缓解率47.71%。
化疗方案也有突破!我国自主研发盐酸米托蒽醌脂质体药物有望改善患者生存情况
盐酸米托蒽醌脂质体为新型化疗药物，与多柔比星(阿霉素)同属于蒽环类药物，这一类药物的特点在于，它们能治疗的癌种比其他任何类型的化疗药物都要丰富，同时疗效较好，是目前最有效的化疗方案之一。适用蒽环类药物的癌种包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。
临床研究显示，与多柔比星相比，米托蒽醌的心脏毒性较小，安全性更好。其抗肿瘤活性与多柔比星相当或略高，同时明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、长春新碱和阿糖胞苷，且抗瘤谱广，可用于多个癌种的治疗。米托蒽醌与很多常用抗肿瘤药有协同作用，与多柔比星只有部分交叉耐药性。
目前，米托蒽醌二线治疗小细胞肺癌的临床试验正在招募中。
// 纳入标准
1、年龄18~70周岁(含两端)，性别不限;
2、小细胞肺癌，仅接受含铂类化疗或放化疗方案系统性一线治疗;
3、EGOG评分0~2分，预计生存期≥12周;
4、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。
肺癌 vs 肺癌,同"名"不同"治",根源何在
小细胞肺癌与非小细胞肺癌同为肺癌，但其疾病特点与治疗方案可以说是天差地别。对非小细胞肺癌疗效显著的靶向药物，放在小细胞肺癌却屡屡碰壁，其根源要从基因突变类型说起。
目前的非小细胞肺癌指南中推荐检测的靶点数量达到12种，每一种靶点的对应药物或在研药物都能显著改善患者的生存期。但小细胞肺癌的突变率非常低，如非小细胞肺癌中突变率能达到30%的EGFR突变型，在小细胞肺癌中仅有4%左右的突变率。
可以说，基因突变型决定着患者未来的治疗方案，并对患者最终的治疗结局有着巨大的影响。
想要确定患者的突变型，采取的必须手段是基因检测。如今，基因检测已经成为了每位癌症患者都应当、也必须要做的检测，与病理检测同等重要。得到准确的基因检测结果之后，患者才有可能匹配到各种适合自己的靶向药物，从而改善生存期和生存质量。
医学技术的发展是一个“格物致知”的过程。研究者们不断深入地探索，剖析原理，进而探寻更加精准的治疗方案。相信在不远的未来，研究者们一定能参透小细胞肺癌的“原理”，找到能够真正显著地延长小细胞肺癌患者生存期的药物。
治疗癌症的路上，我们从未停止前行。
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