肺癌新药,2020年5月8日全球第二款RET抑制剂RET基因突变靶向药Pralsetinib(BLU-667、普雷西替尼、GAVRETO)震撼上市

　　2020年5月8日，全球首款用于治疗RET基因变异的靶向药selpercatinib(塞尔帕替尼，LOXO-292，Retevmo)获得FDA加速批准上市，打破了RET基因融合患者无药可用的僵局!2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib(代号BLU-667，普雷西替尼)获得FDA批准正式上市，用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO!这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解!不得不说RET融合的患者终于迎来了春天!

　　 FDA批准RET融合阳性转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗

　　BLU-667的上市历程

　　2020年5月，BLU-667治疗局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的新药上市申请(NDA)和营销授权申请(MAA)已分别被美国FDA和欧洲药监局(EMA)受理。

　　2020年7月，pralsetinib被美国FDA授予了优先审评资格，预计将于2020年11月23日前做出审批决定。

　　2020年7月2日，pralsetinib(BLU-667，普雷西替尼)再次向FDA提交了新药申请，用于新适应症的审批，治疗患有晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌的患者。预计FDA将在2021年2月28 日前做出决定。

　　2020年9月5日，pralsetinib(BLU-667，普雷西替尼)提前获批，加速上市!

　　 Retevmo

　　初识Pralsetinib(BLU-667,普雷西替尼,塞尔帕替尼)

　　BLU-667(pralsetinib，普雷西替尼)是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合，抗性突变。

　　 BLU-667

　　该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可通过抑制一级和二级突变体，有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变，具有强大的克服和预防临床耐药性的潜力!将能够在各种RET改变范围内实现持久的临床反应，并具有良好的安全性。

　　疾病控制率100%!Pralsetinib临床试验数据惊艳

　　在2020年5月29日ASCO大会上最新公布的 I / II ARROW(NCT03037385)期临床试验的更新数据中，显示了普雷西替尼有可能成为治疗RET改变的甲状腺癌患者的最佳疗法，在一线和复发性治疗中均具有持久的疗效。”截至2019年11月18日数据发表时，普雷西替尼在

　　NSCLC患者中的总体缓解率(ORR)为61%，95%的患者观察到肿瘤缩小，其中14%的患者达到完全缓解!

　　对于RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者，以前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者，客观缓解率(ORR)为60%，约98%的患者肿瘤缩小。

　　而未接受过治疗的MTC患者客观缓解率ORR为74%，并且100%的患者达到了肿瘤缩小。

　　 Pralsetinib临床数据

　　此次报告的数据包括116例接受每日一次pralsetinib 400毫克起始剂量的NSCLC患者(包括80例先前接受过含铂化疗的NSCLC患者、26例未经治疗的NSCLC患者)、11例RET融合阳性甲状腺癌患者、以及12例其它RET融合阳性肿瘤患者。

　　RET融合阳性非小细胞肺癌-强大的入脑活性

　　截至2019年11月18日数据，不管是初治的，还是接受过治疗的晚期患者，亦或是已经出现脑转的患者，pralsetinib在RET融合阳性NSCLC患者中都表现出强劲的抗肿瘤活性。

　　在80名先前接受过含铂化疗的患者中，经pralsetinib治疗的客观缓解率(ORR)为61%。有5%的患者实现了经确认的完全缓解(CR)，14%的患者出现了靶病灶肿瘤的完全消退。

　　在26例未接受过全身治疗的患者中，经pralsetinib治疗的客观缓解率为73%(95%CI：52-88%)，完全缓解的患者比例为12%。

　　文献中报道了两位非小细胞肺癌脑转移的患者，在接受普雷西替尼治疗后病灶均快速消退。

　　1)52岁M女士,RET融合+非小细胞肺癌脑转移,病灶缩小70%

　　已经接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗后病情进展，基因检测后发现存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治疗两个月后，脑转移病灶接近完全缓解，持续治疗6个月后，肿瘤病灶缩小70%。

　　 Pralsetinib治疗案例

　　2)59岁F先生,RET融合+ 非小细胞肺癌脑转移,脑部病灶完全缓解

　　已经接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗后病情进展，基因检测后发现存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治疗两个月后，脑转移病灶完全缓解，持续治疗6个月后，肿瘤病灶缩小67%。

　　 BLU-667肺癌脑转移治疗效果

　　RET融合甲状腺癌-疾病控制率100%

　　截至2020年2月13日的数据，Pralsetinib在一系列其他RET融合阳性肿瘤中均显示出显著的临床活性。

　　在11例RET融合阳性甲状腺癌患者中(10例曾接受过全身治疗)，经中心评估确认的ORR为91%，疾病控制率为100%。

　　 Pralsetinib治疗甲状腺癌效果

　　66岁的W先生被诊断为低分化的甲状腺癌，基因检测后发现存在NCOA4-RET融合，于是W先生接受了普雷西替尼的治疗，达到了持久的患者，缓解时间持续18个月，肿瘤缩小94%!在第一次评估的时候，之前左上肺叶6.3cm的病灶已完全消退变成疤痕，并且之前压迫胸部气管的病灶也明显缩小，上纵隔淋巴结从1.6厘米降至0.6厘米。整个治疗过程：

　　–甲状腺球蛋白抗体从1411 IU / mL降低至<1 IU / mL

　　–完全清除NCOA4-RET融合ctDNA

　　 Pralsetinib治疗甲状腺癌效果

　　针对多中国RET融合实体肿瘤有效

　　在之前接受过全身治疗的12例其他RET融合阳性肿瘤患者中，研究者评估的ORR为50%。在所有可评估的胰腺癌(n = 3)和胆管癌(n = 2)患者中均观察到不同程度的缓解，这些类型的肿瘤通常预后较差。

　　塞尔帕替尼治疗数据

　　51岁的C女士确诊为胆管癌，在接受了三种治疗(nab-紫杉醇/

　　吉西他滨/顺铂厄洛替尼/贝伐单抗; 奥西替尼)后病情进展，基因检测后发现存在NCOA4-RET融合，在接受Pralsetinib治疗八周后初次评估：

　　左肝上的病灶由2*3缩小到1.2*1.9;

　　右臀肌中的软组织肿块大大减小;

　　CA19-9由1000000将至82U/mL;

　　CA125由1591将至16.4U/mL;

　　病情持续缓解时间长达20个月，靶病灶缩小64%!

　　塞尔帕替尼治疗胆管癌案例

　　Pralsetinib显示出强劲的抗肿瘤活性

　　总体而言，截至数据截止，在所有116例患者中，无论既往接受何种治疗，均未达到中位持续缓解时间(DOR)，86%的患者持续缓解时间达到6个月，有70%的缓解患者仍在接受治疗，治疗持续时间目前长达22个月。

　　值得一提的是，Pralsetinib在9例存在脑部转移灶的患者中显示出强劲而持久的颅内抗肿瘤活性。所有患者均出现了CNS转移灶的缩小，实现颅内完全缓解的患者比例为33%。

　　BLU667的特点表现为：

　　1.靶向RET融合基因的特异性较强，不良反应相对比较轻，3级及以上不良反应发生率在10%左右;

　　2.同时其治疗反应持续时间长，现有最长持续时间达24个月;

　　3.另外，BLU667对颅内病灶有疗效，驱动基因阳性患者较易发生中枢神经系统转移，研究中9例中枢神经受累患者的有效率达78%，提示BLU667能很好地透过血脑屏障;

　　4.此外，BLU667对多激酶抑制剂诱导产生的耐药突变也有疗效，凡德他尼和卡博替尼诱导的V804L/M等耐药突变采用BLU667治疗的效果也非常好;

　　5.既往使用过PD-1/PD-L1抑制剂的患者也对BLU667有治疗反应。

　　 BLU667分子式

　　好消息!Pralsetinib国内临床招募中

　　目前，一项高选择性RET抑制剂BLU-667治疗非小细胞肺癌的I期研究现在国内开始招募患者，如果您是含有RET 融合的非小细胞肺癌患者，可以尝试联系全球肿瘤医生网医学部评估是否能够入组。

　　试验目的

　　确定每种肿瘤类型的客观缓解率，并明确BLU-667的安全性和耐受性。

　　入组条件(部分)

　　1 非小细胞肺癌患者必须有病理学证实和确诊的携带RET融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且既往未接受化疗及靶向治疗;

　　2 有可测量病灶。

　　3 同意提供肿瘤组织以进行RET状态确认。

　　4 签署知情同意书。

　　申请方式：

　　做过基因检测的病友，请将报告发送至全球肿瘤医生网医学部，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　如何进行RET基因检测

　　看了上面的介绍，大家应该都能了解到这是一款非常值得期待的新药，但是这个药使用需要满足一个硬性条件，具备RET基因融合或突变。那么这究竟是个什么样的突变呢?

　　RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。

　　据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦这款药物上市，大家就有新希望啦!还没有检测的，Rossy建议大家选择NGS技术进行全面的检测。(如果需要解读报告可以致电全球肿瘤医生网医学部或扫描文末二维码在线解读)

　　各癌种RET基因融合突变的概率