靶向药奥希替尼耐药后怎么办,免疫联合治疗给患者带来希望
就在不久前，我们带大家了解了最主要的几款EGFR抑制剂(《你真的了解非小细胞肺癌的EGFR抑制剂吗?》)，其中非常重要的一款药物，就是既能够与第一代EGFR抑制剂序贯使用、又在一线治疗的领域斩获了不少成果的奥希替尼(Osimertinib，Tagrisso)。
奥希替尼是一款第三代EGFR抑制剂，除了常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21的突变型等以外，还能够有效抑制常见的EGFR耐药突变T790M，为第一、二代EGFR抑制剂耐药的患者延长生存期的“法宝”。
第三代EGFR抑制剂奥希替尼:从初治到耐药患者均可获益
最初，奥希替尼确实是从治疗第一、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变“起家”，但它的潜力却不止于此。
2018年4月，基于Ⅲ期FLAURA研究(NCT02296125)的结果，FDA批准了奥希替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗选择。奥希替尼的数据确实非常亮眼，与第一代的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼相比，奥希替尼一线治疗方案在无进展生存和总生存期方面均有改善，将患者疾病进展或死亡的风险降低了54%!
一旦大范围应用于临床，奥希替尼显然有望将EGFR突变型非小细胞肺癌患者的生存水平拔高一个台阶。
而专家同时也指出，若奥希替尼获得广泛应用，那么第三代EGFR抑制剂的耐药问题也将变得尤其突出。目前，确实有多项研究以克服第三代EGFR抑制剂耐药为主要目标，包括新药、新疗法等多种方向。
第四代EGFR抑制剂:有望破解C797S耐药突变
Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。
能够抑制这些突变型的靶向药被称为第四代EGFR抑制剂，目前均处于临床前研究阶段。在此前，首款真正面世的第四代EGFR抑制剂是由我国正大天晴药业自主研发的TQB-3804，已经在实验室研究与动物试验中展现出了良好的疗效，但距离真正走上临床，还有一定的距离。
联合用药方案:1+1>2
在2020年肺癌研讨会上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的专家Helena A. Yu，针对多项奥希替尼耐药后的联合用药方案临床试验，做出了点评。
Yu博士指出，在新一代EGFR抑制剂尚未问世前，早期研究策略曾考虑向已经耐药的EGFR抑制剂治疗方案中添加一些其他的治疗方案，以达到治疗的目的，比如EGFR抑制剂联合化疗或VEGF抑制剂(也就是我们常说的抗血管生成抑制剂，相关内容可以参看《攻其必救、断其粮草!抗血管生成药的抗癌“兵法”，你看穿了第几层?》)等。比如在第一代EGFR抑制剂耐药患者中，早期研究曾经尝试过厄洛替尼+贝伐单抗的方案。
此后，一项名为RELAY的研究启动，尝试了雷莫芦单抗+厄洛替尼的联合用药方案，并取得了成果，患者在无进展生存与总生存期方面均取得了改善。这项研究的结果为厄洛替尼+雷莫芦单抗的组合获得FDA的批准提供了依据，成为了患者一线治疗的另一种选择。
Yu博士指出，这些早期研究同样为如今新一代EGFR耐药的后续治疗方案提供了思路。在目前已经进行或正在筹备的试验研究中，即将开放招募的ECOG试验值得重视。参考RELAY试验的成功，研究者将试验设计为奥希替尼与奥希替尼+贝伐单抗的疗效对比试验。
除此以外，根据FLAURA试验及其它试验的结果，EGFR抑制剂联合化疗的方案同样能为患者的生存期带来改善。通常情况下，我们会在患者的二线治疗中使用化疗，如今的新思路是，将化疗添加到EGFR抑制剂治疗的方案中。这种方案曾经为第一代EGFR耐药的患者带来无进展生存与总生存期的改善，根据这种思路，目前的FLAUR2试验正在对比奥希替尼与奥希替尼+化疗方案的疗效。
耐药机理复杂,耐药疗法研究充满挑战
当患者对厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂耐药的时候，约一半表现为T790M耐药突变，因此靶向T790M的抑制剂药物能够取得显著的疗效——这就是奥希替尼最初的开发思路。但是，对于奥希替尼耐药的患者突变类型多样，很难通过某一种靶向药物应对如此多的耐药机制。
例如，奥希替尼+MET抑制剂的组合效果在试验中并不令人满意，其主要原因在于仅有约15%的患者会在耐药后发生MET扩增。但化疗和VEGF抑制剂并不针对某一特定突变的癌症，而具备一定的普适应，因此似乎是最有潜力的疗法。
在纪念斯隆·凯特琳癌症中心和丹娜·法伯癌症研究所，还有一些双EGFR抑制剂的临床试验正在进行。采用第三代EGFR抑制剂和较早一代的EGFR抑制剂共同治理，如奥希替尼+达克替尼或奥希替尼+吉非替尼的方案，有望防止患者发生耐药、出现各类耐药突变。
个性化研究针对不同耐药机制
Yu博士提到，针对奥希替尼耐药后患者还有一项很有潜力的研究，即ORCHARD研究。与其它研究不同，这是一项极具个体化的研究方案。
研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(一种MET抑制剂)的治疗方案;一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292)的治疗。
这是一项真正个性化的研究，方案并不复杂，但是能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。我们非常期待这项研究的结果。
可以肯定地说，这种个性化的治疗思路，必将成为未来研究的一大方向。
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