KRAS靶向药物,又一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib(中文名阿达格拉西布、MRTX849)登录中国

　　1982年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因--RAS，成为癌症研究中的一个关键里程碑!

　　然而遗憾的是，从发现这一靶点至今的40年里，没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。因此，RAS基因家族成为最臭名昭著的靶点之一，也是人类抗癌史的一个噩梦，人们一直认为RAS是一种“坚不可摧”蛋白质，让无数存在这种突变的肿瘤患绝望。

　　打破40年沉寂!史上最难治靶点KRAS迎来新药

　　RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。

　　其中，KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　细胞生长和存活的关键调节因子

　　KRAS信号:细胞生长和存活的关键调节因子

　　突变的KRAS活性不受控制

　　KRAS异常信号:突变的KRAS活性不受控制

　　既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!

　　两年前，当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点，还只能遗憾的告诉患者，新药正在研发中....

　　全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光!

　　研究发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　 KRAS G12C突变概率

　　2021年5月29日，针对特定的KRAS G12C突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!

　　 AMG-510

　　同时，另一款备受瞩目，临床数据惊艳的KRAS G12C明星药物也加紧了上市步伐!

　　重磅喜讯!KRAS G12C明星药物MRTX849登陆中国!

　　Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高

　　此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

　　2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　 KRASG12C突变

　　更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望!

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!

　　在公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了相关的数据供大家参考。

　　01、非小细胞肺癌-疾病控制率96%!获得FDA突破性治疗指定

　　丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)。

　　 Adagrasib治疗非小细胞肺癌的数据

　　有70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。

　　 Adagrasib治疗脑转移的数据

　　此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

　　一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。

　　 Adagrasib治疗非小细胞肺癌的效果

　　这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。

　　02、结直肠癌-疾病控制率94%

　　在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib(MRTX849)在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。

　　在可以评估的18名大肠癌患者中

　　客观缓解率(ORR)：17%(3/18)，其中2名仍在接受治疗。

　　疾病控制率(DCR)：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。

　　 Adagrasib治疗结直肠癌的数据

　　对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib(MRTX849)的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。

　　03、其他实体肿瘤-疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!

　　 Adagrasib治疗实体瘤的数据

　　此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

　　比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!

　　 Adagrasib治疗非小细胞肺癌前后对比