招募临床试验：PD-1抑制剂Pembrolizumab (Keytruda)治疗晚期肝细胞恶性肿瘤

主要针对疾病：肝细胞癌

最后更新日期：2915年1月25日

主要ID：NCT02658019

注册日期：2016年1月14日

主要资助者：Lynn Feun

公开题目：PD-1抑制剂Pembrolizumab (Keytruda)治疗晚期肝细胞恶性肿瘤

科学题目：PD-1抑制剂Pembrolizumab (Keytruda)治疗晚期肝细胞癌恶性肿瘤（HCC）II期临床研究

首次招募日期：2016年3月

目标招募规模：280

招募状态：招募中

研究类型：介入干预

研究设计：终点分类：安全性/有效性研究，介入模型：单组分配，掩蔽：开放标签，主要目的：治疗

分期：II期

招募国家：

美国

关键入组和排除标准：

入组标准：

1.患者必须被诊断为晚期肝细胞癌(HCC)，通过一下至少一个诊断方式：

-细胞病理学

-升高的血清甲胎蛋白(AFP)>400ng/ml和用核磁共振影像(MRI)诊断的发现物或者计算机X射线断层摄影术（CT）扫描晚期肝细胞癌(HCC)特征

-通过3重MRI或者CT扫描发现具有肝细胞癌HCC特征患者，患者伴有肝硬化和至少1cm或者更大的肿瘤，没有可以无进展生存的治疗方法选择（肝移植，切除，或者消融术）

2.RECIST1.1确定的可测量的病灶（14.0章节所述）

3.之前的治疗区域在影像学上病情进展（RECISR v1.1定义）

4.患者拒绝索拉非尼sorafenib治疗或者不能够耐受索拉非尼sorafenib也符合标准（不能耐受定义为经过28天索拉非尼治疗（不需要连续）或者毒性反应=3级，由于索拉非尼sorafenib副作用不能够被适当的支持治疗所解决）

5.患者应该经过至少一个在先的全身治疗方法失败，这个方案应该包括索拉非尼sorafenib。患者用索拉非尼治疗后疾病进展，不能耐受，或者拒绝索拉非尼治疗。患者病历记载期拒绝全身性化疗或者索拉非尼治疗也是符合标准的。对于在先的全身性治疗没有其他限制。在先的限于局部的治疗，诸如外科手术，射频消融术或颈动脉的化疗栓塞也是可以的。病历记载在这些治疗后疾病进展，和从最后一次治疗已经过去4周；（这些不能计算全身性治疗）

6.肝功能评分分级=7分，见标准附件G

7.年龄大于等于18岁

8.研究者判断，估计预期寿命，至少=12周

9.东部合作肿瘤组(ECOG)体力表现状态0或1 。见附件C

10.足够骨髓功能定义如下：

-绝对中性粒细胞（ANC）=1.2x10∧9/L

-血小板(PLT)=5010∧9/L

11.足够的肝功能定义如下：

-血清胆红素<2mg/dl

-天门冬氨酸转氨酶（AST/SGOT）=5x正常值上限（ULN）

-丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）=5x正常值上限（ULN）

12.足够的凝血功能定义为：

-血清凝血酶原时间（PT）=16秒

13.足够的肾功能定义如下之一：

-肌氨酸酐=1.5x正常值上限或者

-（被测量或计算的）肌氨酸酐清除率=60mL/ min对于血清肌酐水平>1.5x正常值上限的患者

14.合适的静脉入口，允许所有研究相关的血样输入

15.具有怀孕倾向的女性患者(CBP)必须是在接收入组，进行第一次研究治疗药物之前3天，验尿或者血清妊娠为阴性

16.具有怀孕潜力的女性，性生活必须在同样的时间，采取高度有效的节育避孕方法至少2种，或者从签署知情同意书之时，戒除抑制异性性交，至最后研究药物剂量后120天。见附件H协议批准的节育避孕的高度有效方法。具有怀孕潜质的患者是那些没有经过外科手术绝育的或者没有绝经超过1年的患者。

17.治疗期间，怀孕是被绝对禁止的

18.从治疗开始，到研究性治疗最后一次剂量后120天，男性患者应该同意用充足的避孕节育方法。

19.具有理解并愿意签署知情同意文件的能力

排除标准：

1.过去两年内，需要全身治疗的，活动的自身免疫系统疾病（例如，使用疾病调节剂，皮质类固醇或者免疫抑制药物）。替代治疗法（例如：甲状腺素，胰岛素，或者生理皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺素或者脑垂体素缺乏等）不能被认为是一种全身性治疗。

2.在临床试验首次治疗剂量2年内，免疫缺陷的诊断或者正在接受全身性皮质类固醇治疗或者任何其他形式的免疫抑制治疗

3.入组前28天内，进行过重大外科手术过程。注意：如果患者接受过重大外科手术，他们必须在开始治疗前从介入干预的毒性和/或并发症中完全恢复过来。

4.任何未能解决的毒性作用>CTCAE级别2，尽管经过的治疗/支持，从之前的抗癌治疗，在研究性药物首次治疗28天内。【例外：脱发和=2级的神经病变】

5.在先接受过抗-PD-1,抗-PD-L1或者抗-PD-L2药剂治疗

6.在首次研究药物剂量4周内，接受过抗癌单克隆抗体治疗

7.首次剂量研究药物前4周，在先治疗应用任何其他化疗，放疗，免疫治疗，或者抗癌药物，制剂或者生物制剂

8.计划开始接受研究治疗30天内，已经接受活疫苗。注意：注射季节性流感疫苗一般是灭活流感疫苗，是被允许的；然而，鼻内的流感疫苗（例如：Flu-Mist®）是减活疫苗，是不允许的。

9.在首次研究治疗剂量4周及以内，接受任何治疗他们癌症的其他研究性制剂

10.已知的活跃的肺结核病史（芽孢杆菌肺结核）

11.任何活跃的，非感染性的肺炎已知病史

12.已知的人类免疫系统缺陷病毒（HIV），HIV-1/2抗体病史

13.已知的对于pembrolizumab过敏或者任何赋形剂过敏

14.已知的活跃的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性的脑膜炎【例外：患者之前接受过脑转移瘤的治疗】

最小年龄：18岁

最大年龄：无

性别：两性

介入干预：

药物：PD-1药物 Pembrolizumab

基因检测：肿瘤组织收集（可选择的）

步骤程序：末梢区域血样（可选择的）

PD-1药物 Pembrolizumab：疗癌症新药Keytruda(pembrolizumab)已经获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。这款药物主要用于接受ipilimumab（伊匹单抗）疗法后的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗，剂量为每三周一次，每千克体重2mg。据了解，Keytruda是在美国获批的首个抗PD-1药物，且获得了FDA的“突破性治疗药物”资格。

在2015年6月的ASCO大会上，加利福尼亚大学医学院等研究团队公布了Keytruda有效性和安全性的评估结果。临床试验结果证明，Keytruda在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌的表现优异，单药达到40%的无进展生存率，大部分患者的无进展生存超过2年。

2015年10月FDA已授予Keytruda突破性药物（BTD）认定，用于经含铂化疗方案治疗后病情恶化的表皮生长因子受体（EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而突破性疗法（BTD）认定，可以帮助缩短Keytruda肺癌适应症申请的审查时间表，尤其是FDA已明确表示，计划尽可能快地审批通过。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，就如肿瘤细胞失去了护身符，裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击而使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）。

就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广泛的，各大药厂都在积极调查keytruda的潜力，目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、血液肿瘤和脑肿瘤等。