KRAS基因突变的非小细胞肺癌靶向药物及临床试验

2016-08-305687

KRAS在肺癌患者中突变频率高达25%左右，高于EGFR、ALK等。针对肺癌驱动基因之一的KRAS基因突变研究，一直以来为学术界关注热点之一。

从目前靶向药物研究现状来看，酪氨酸激酶受体抑制剂比较多，KRAS基因抑制剂还处于“孵化”阶段，目前针对KRAS基因突变的靶向药物基本均处于Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段。

目前已知针对KRAS突变型患者的靶向药物研究有所进展的为法尼基转移酶（FTase）抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂的研究。

1.法尼基转移酶（FTase）抑制剂多数肿瘤细胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌变基因的表达产物RAS蛋白，其定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，通过调控细胞的有丝分裂，对细胞增生和转移发挥重要作用。在此过程中，FTase（法尼基转移酶）起了关键作用。FTase（法尼基转移酶）抑制剂的作用机制为抑制FTase（法尼基转移酶），从而阻止Ras蛋白转化成活化状态。即使FTase的研究已有相关进展，但目前尚未有已通过Ⅲ期临床并确定疗效的FTase抑制剂，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制剂安卓健（Antroquinonol）正处于Ⅱ期临床准备阶段，其Ⅰ期临床结果显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，对NSCLC患者总体改善率为80%。

2.MEK抑制剂MEK作为MAP激酶信号传导通路的重要组成部分，参与了许多细胞过程，如增殖，分化，转录调控和发育。MEK共有七种成员MEK1-7，是一种具双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活，执行整合上游信号到丝裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制剂司美替尼（AZD6244）为小分子MEK1/2抑制剂。其Ⅱ期临床试验显示，其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用。

相关临床试验

草等）一直是癌症患者服用的保健品，但一直没有数据显示其有效性。与这些保健类药食品不同，从台湾高山植物牛樟芝提取出的安卓奎诺尔不仅是一种保健食品，而且是一种RAS基因突变标靶药物，其并非泛泛提高身体免疫力，而是精准的杀死癌症细胞。

标靶药安卓奎诺尔是从天然菌类萃取出小分子化合物，是全球无毒副作用的抗癌分子。与市面合成的药物不用，可针对RAS基因，标靶药抑制癌细胞内特定酵素的活性，使酵素无法对RAS进行修饰作用，可间接抑制RAS蛋白的活性，同时抑制癌细胞生长。在一期临床试验中发现，晚期RAS基因突变的肺癌患者在连续口服药物三个月后，癌细胞缩小近60%。

RAS基因标靶药安卓健第二期临床试验将由全球最着名的美国 Johns Hopkins医学中心肿瘤科开展，在美国FDA的II期临床，目前已经完成病例的入组，预估非小细胞肺癌适应症将在2016年在全球获批上市，而胰腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、食道癌等适应症将在2017年在全球获批上市。

适合患者：

ras基因突变的癌症患者；

Ras基因突变，已接受治疗，需要预防复发的患者

全球肿瘤医生网提醒广大癌症患者，迄今为止还没有一种高效的治疗方案可完全无进展生存癌症，患者应以外科治疗为主，放疗、化疗为辅，并结合近年来的抗癌技术综合治疗，强调多学科协作，个体化处理的原则，根据不同患者的身体状况、肿瘤部位、侵及范围、有无黄疸、肝肾及心肺功能状况，有计划、合理的综合应用现有的诊疗手段，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，提高五年生存率，战胜癌症。