1临床试验回顾
首先我们回顾一下三种药物获批二线治疗时候的临床试验及结果：
Tecentriq（Atezolizumab，罗氏基因泰克）
Tecentriq获批的临床试验为OAK，该试验纳入1225例局部进展或转移的非小细胞肺癌患者。根据PD-L1状态、先前化疗方案数量以及组织学将其分层，之后随机进入Tecentriq治疗或多西他赛治疗。分析显示：不考虑PD-L1表达（包括＜1%）的情况下，Tecentriq较之多西他赛，患者的总生存OS提高了27%，分别为13.8 个月和9.6个月。
当根据PD-L1表达水平将患者分层后，在PD-L1表达水平> 1%的患者中，OS结果要好于整体人群，两组间分别为15.7 个月和 10.3 个月，在约16%的PD-L1表达水平较高的患者中，OS差异最大，两组分别为20.5 和 8.9 个月。
Opdivo是PD-1抑制剂的代表药物，Checkmate 057和checkmate 017研究分别是Opdivo对比多西他赛分别在非鳞癌和鳞癌患者二线治疗的III期临床研究。这两项结果均提示，无论在鳞癌还是腺癌二线治疗中，Opdivo显示出的总生存和客观缓解率均显著优于多西他赛。具体的数据如下：
9月13日，FDA批准BMS修改Opdivo的给药剂量，由既往按公斤体重计算3mg/kg，每2周一次静脉注射改为240 mg，每2周一次注射。
需要注意的是，针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的无进展生存率没有关系，在腺癌中，PD-L1表达越高，客观无进展生存率和中位生存期都更好。但FDA批的适应症里并不要求检测患者PD-L1的表达水平。
Keytruda（Pembrolizumab，默沙东）
Pembrolizumab是PD-1抑制剂的又一代表性药物，Keynote 010是一项III期临床研究，随机入组了1034位PD-L1阳性的NSCLC患者，全部患者均为接受含铂化疗后发生进展的患者，PD-L1表达水平均>1%。临床试验的具体数据如下：
2016年ASCO上，进一步将该研究中PD-L1表达率继续划分为1%-24%，25%-49%，50%-74%以及≥75%四个等级，在最低表达的1%-24%组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为9.7个月和8.5个月，在最高表达组中，Keytruda与多西他赛的OS分别为16.6个月和8.5个月。可见，发现随着PD-L1表达比例的增加，OS也显著延长，但即便在PD-L1表达最低的组别中，Keytruda也表现出相对于多西他赛更多的临床获益。
因此在今年10月FDA在Keytruda获批用于非小细胞肺癌一线治疗（PD-L1＞50%）的同时还扩大了二线治疗的患者选择，限定于PD-L1表达水平≥1%。同时也调整了Keytruda药物在非小细胞肺癌治疗的推荐剂量，由既往按公斤体重计算2 mg/kg 3周注射一次更改为不再按照公斤体重计算的200 mg 3周注射一次。
简单总结上述的临床试验数据，针对肺癌，三个PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1无进展生存率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。
2二线治疗怎样变化？
罗氏Tecentriq凭借彪悍的生存数据以及用药的便捷性上挤入肺癌市场，来势汹汹，也标志着PD-1/PD-L1市场形成三雄并起的局面。再加之Opdivo在CheckMate-026上的滑铁卢式一败，医生和患者对三者的用药预期也发生变化。请看下面三药的两两PK。
K药 pk O药：
Opdivo和Keytruda在最先批准的时候剂量都是根据身体体重来计算的，前者为3 mg/kg体重，后者为2 mg/kg体重，这在临床实践中会为医护人员带来一些换算的负担，增加工作量，近期Opdivo和Keytruda都改成了固定剂量，使得使用更加便利。但是，Keytruda目前每三周静脉滴注一次，每次30分钟，Opdivo每两周静脉滴注一次，每次60分钟。这种给药方式的不同，会影响到医生和患者的选择。因为二者单位价格类似，所以给药间隔的差距也就造成年均治疗支出差别巨大，从经济上讲，Opdivo不占优势。
Opdivo虽然无需检测PD-L1的表达状态，但其一线挑战化疗的失败可能会对其二线用药造成威胁，会让医生和患者更加注重一线PD-L1的检测。再者，如果传统的化疗或者PD-1抑制剂失败后，大多数会进行PD-L1表达检测，而这也不会造成患者使用Keytruda前进行PD-L1检测的负担，从这两方面讲Keytruda的优势也就体现出来了。
K药 pk T药：
已经上市的3款PD-1/PD-L1抑制剂在各自的临床研究中采取了不同的PD-L1检测抗体和不同的检测平台，导致的结果是one drug , one assay，情形比较复杂。根据目前FDA的审批，一线治疗时Keytruda必须要求PD-L1的表达水平高于50%，二线治疗时 PD-L1表达要高于1%，这都需要PD-L1的检测，而Opdivo和Tecentriq的使用则不需要。这会造成临床实践中的很大困惑，本身NSCLC组织标本非常珍贵，临床医生没有那么多的组织标本去检测PD-L1，再次活检获取标本是个棘手的临床问题。从这方面讲，只需要检测一次的Keytruda有优势。但是PD-L1高表达的患者不到三分之一，Keytruda没有获批于PD-L1阴性表达的患者中。因此，大多数患者不具备可以一线使用Keytruda的条件，而对于PD-L1表达水平较低或者表达情况未知的患者，PD-L1抑制剂是较好的可选方案，同时，对于PD-L1高表达的患者，Tecentriq的临床数据更让人印象深刻，相对生存率的提升更加明显。同样，Tecentriq的剂量比较固定为1200 mg，注射频率也为三周一次。
O药 pk T药:
O药和T药都不需要检测患者的PD-L1表达水平，但是Tecentriq的剂量是每人1200 mg，三周一次。另外，Tecentriq的临床数据更优。
总的来说，现在非小细胞肺癌的二线治疗领域形成了T药、K药、O药三足鼎立的状态，关于三个药物的临床试验还在源源不断地进行，整个格局怎样变还说不清楚，但是，目前来看在非小细胞肺癌二线治疗领域，K药和T药可能会领先O药，甚至基于无需检测PD-L1表达状态以及较显著的临床数据，未来T药可能会有微弱的领先。
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