【PD-1临床招募】比较Pembrolizumab与化疗二线治疗晚期食管癌的III期、随机、开放性临床试验

根据国内药物临床试验登记与信息公示平台显示的信息，默沙东PD-1单抗Pembrolizumab又在国内启动一项III期研究，适应症为二线治疗晚期头颈癌。这也是Pembrolizumab在国内的第3项III期研究。

该研究于10月8日获得北京肿瘤医院伦理委员会审查通过，12月12日首次公示，未披露计划入组患者人数，也未披露第1例患者入组日期。目前的状态是“进行中，招募中”。

临床试验信息

登记号	CTR20160588
适应症	晚期食管癌的二线治疗
试验通俗题目	一项比较Pembrolizumab与化疗二线治疗晚期食管癌的III期研究
试验专业题目	一项在一线标准治疗后发生进展的晚期/转移性食管癌中比较Pembrolizumab与化疗二线治疗的III期、随机、开放性研究
试验方案编号	KEYNOTE-181
临床申请受理号	企业选择不公示
药物名称	Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）
药物类型	生物制品

试验目的

在既往一线标准治疗后发生疾病进展的晚期/转移性食管腺癌或鳞癌或胃食管交界部 Siewert I型腺癌的受试者中，比较pembrolizumab与研究者选择的化疗（紫衫醇或多西他赛或伊立替康）的疗效与安全性。

受试者信息

年龄：18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别：男+女

健康受试者：无

入选标准

愿意并能够签署参与试验的知情同意书。受试者可能还将签署未来生物医学研究的同意书。但是，不参与未来生物医学研究的受试者也可参与主体试验。

签署知情同意书当日已年满18周岁（或当地法规要求的年龄，以较大的一项为准）。

经组织学或细胞学确认诊断为食管腺癌或鳞癌，或Siewert I型 EGJ腺癌（定义为，食管下部腺癌，其中心位置位于解剖学EGJ以上1 cm至5 cm范围内）。a. Siewert I型EGJ腺癌、且肿瘤HER-2/neu阴性的受试者符合入选标准。肿瘤HER-2/neu阳性的受试者或肿瘤总体未知的受试者需要匹配以下条件：i. 如果HER-2/neu阳性，受试者必须有在含曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的记录。ii. 肿瘤状态未知的受试者必须在本地测定其HER-2/neu状态。如果HER-2/neu阴性，受试者将符合入选标准。如果HER-2/neu阳性，受试者必须有在含曲妥单抗珠治疗中发生疾病进展的记录。

患有转移性疾病或局部晚期不可切除疾病。

寿命预期超过3个月。

基于RECIST 1.1，当地研究中心研究者/影像学评估确定有可测量疾病。位于既往放疗区域内的靶病灶如果证实发生进展，则认为其可测量。注：对于同一受试者，在整个研究过程中应采用相同的图像采集和处理参数。

东部肿瘤学协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

接受当地或全球推荐的一线治疗期间或之后，有证据显示发生客观影像学或临床疾病进展。a. 为了能够视为二线治疗，受试者需有证据表明接受当地或全球建议的一线治疗后发生疾病进展。可通过CT扫描或临床证据（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告）证实疾病进展。b. 为符合入选资格，受试者需要接受至少1剂的一线治疗（一线治疗按当地/全球建议定义；紫杉烷被允许用于一线治疗）。一线治疗中允许将一线治疗药物中的一种停药或减量，转为新药/添加新药。c. 对于新辅助/辅助治疗（化疗或化放疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗。

提供组织样品进行肿瘤内免疫相关GEP分析。优先选用新近取得的组织（从组织活检至研究入组这段时间内，没有接受涉及组织活检部位的干预治疗[局部或全身]）。福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块样品优于切片。如果未提供足够的组织，可能需要重复取样。a. 无法提供新近取得样品（例如，无法取得，或由于受试者的安全问题）的受试者可提交存档保存的样品。b. 还要求（如适用）收集存档组织样本，用于在新近获得样本与存档组织样本中比较免疫相关GEP评估的临床效用；但是如果没有可供收集的存档组织样本或者其他原因导致不足以进行分析，并不妨碍受试者参与研究。

依照方案表1中的定义，证明有充分的器官功能。

具有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物给药之前的72小时内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。

整个研究期间至pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，有生育能力的女性受试者必须愿意采取本方案避孕章节中列出的充分避孕措施。注意：如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。

从研究治疗首次给药至pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，有生育能力的男性受试者必须同意采取本方案避孕章节中列出的充分避孕措施，而且不允许捐精。注意：如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。

排除标准

当前正在参与临床研究或接受研究治疗，或者治疗首次给药前4周内参与过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。注：已进入研究随访期的受试者参与的时间可自前一种试验性药物或器械末次应用起4周。

在之前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗。

诊断为免疫缺陷或试验治疗首次给药前7天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法。向申办方咨询之后，使用生理剂量的皮质类固醇可能可以被批准。

已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者可以参与研究，前提是脑转移在试验治疗首次给药前已经保持稳定至少4周；而且神经系统症状必须已经恢复至基线水平。

研究第1天之前2周内接受过抗肿瘤单克隆抗体（mAb）、化疗、靶向小分子治疗或放疗，或者之前接受的药物所引起的不良事件尚未恢复（即≤1级或达到基线水平）。注：发生≤ 2级神经病或≤ 2级脱发的受试者例外，这些受试者符合本研究入选标准。注：如果受试者接受过重大手术，则在开始治疗之前其手术干预所造成的毒性反应和/或并发症必须充分恢复。

之前接受过免疫疗法（包括抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物）或者受试者之前参与过默克公司的Pembrolizumab临床试验。

治疗分配前5年内已诊断为其他恶性肿瘤，例外情况包括经有效治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经有效切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌。

研究治疗的计划开始日期之前30天内接种过活疫苗。注：允许接受针对季节性流感，注射用药的灭活病毒疫苗；但是不允许接受鼻内用药的减毒活流感疫苗（例如Flu - Mist）。

有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。

已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）感染史。

已知患有活动性乙型（例如乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA（定性））。

已知有间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史或证据。

有需要全身性治疗的活动性感染。

已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神或药物滥用疾病。

从筛选访视开始，至pembrolizumab末次给药后120天或至紫杉醇、多西他赛或伊立替康末次给药后180天，处于妊娠期或哺乳期，或预计在试验的预期持续期内受孕的女性受试者，或使其配偶怀孕的男性受试者。

已知对紫杉醇、多西他赛或伊立替康或其制剂内使用的任何成分有变态反应、超敏反应或禁忌症，或者有接受紫杉烷治疗的禁忌症。

受试者或其直系亲属（例如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）为直接参与本研究的研究中心或申办方工作人员，除非事先获得IRB批准（由主席或指定人员），才可允许特定受试者参与研究。

试验分组

试验药

Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）：注射液；规格100mg/4ml；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次200mg，每3周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性，至多给药35个周期

对照药

紫杉醇注射液；英文名：PaclitaxelInjection；商品名：安素泰；规格30mg/5ml/支；静脉输注；在第1，8，15天给药，一天一次，每次80-100mg/m2，每四周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

多西他赛注射液；英文名：DocetaxelInjection；商品名：泰索帝注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次75 mg/m2；每三周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

盐酸伊立替康注射液；英文名：Irinotecan Hydrochloride Injection；商品名：开普拓注射液；规格0.1g/5ml/支；静脉输注；在第一天给药，一天一次，每次180 mg/m2；每两周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

终点指标

主要终点指标及评价时间

无进展生存期：研究开始约24个月之后

总生存期：研究开始约24个月之后，研究开始约32个月之后

次要终点指标及评价时间

客观缓解率：研究开始约24个月之后

不良事件的发生率和严重程度：研究开始约24个月之后；研究开始约32个月之后

研究者信息

主要研究者

姓名	沈琳	职称	主任医师
单位	北京肿瘤医院	Email	lin100@medmail.com.cn
邮政地址	北京市海淀区阜成路52号	邮编	100142

各参加机构信息

序号	机构名称	主要研究者	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	北京
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张俊	上海
3	军事医学科学院附属医院	徐建明	北京
4	中国人民解放军总医院	白莉	北京
5	江苏省肿瘤医院	陈嘉	南京
6	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	杭州
7	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	南京
8	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	合肥
9	安徽省立医院	孙玉蓓	合肥
10	青岛大学附属医院	赵园园	青岛
11	中国医学科学院肿瘤医院	黄镜	北京
12	中国医学科学院北京协和医院	白春梅	北京
13	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	哈尔滨
14	复旦大学附属中山医院	刘天舒	上海
15	南京军区福州总医院	欧阳学农	福州
16	福建省肿瘤医院	杨建伟	福州
17	吉林省肿瘤医院	程颖	长春
18	吉林大学第一医院	李薇	长春
19	浙江邵逸夫医院	潘宏铭	杭州
20	福建协和医院	林小燕	福州
21	湖南省肿瘤医院	殷先利	长沙
22	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	上海
23	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	武汉
24	河南省肿瘤医院	罗素霞	郑州