EGFR靶向药BPI-7711招募晚期非小细胞肺癌患者

1. 试验药物简介

BPI-7711是针对EGFR T790M突变的抑制剂，属于第三代EGFR抑制剂。

本试验的适应症是转移性或复发EGFR突变T790M阳性非小细胞肺癌。

2. 试验目的

1、主要目的：评估BPI-7711治疗转移性或复发EGFR突变T790M阳性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性，并确定推荐的II期临床剂量（RP2D）；

2、次要目的:评估BPI-7711及其代谢产物在单次给药以及多次给药稳态下的药代动力学特征，评估口服BPI-7711用于治疗非小细胞肺癌患者的初步疗效；

3、探索性研究目的：探索与疗效、安全性、药物代谢相关的生物标志物。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型：单臂试验

随机化：非随机化

盲法：开放

试验范围：国内试验

试验人数：50-80人

4. 入选标准

1 在进行任何与本研究相关的治疗，采样及分析前，已取得受试者签名并注明日期的书面知情同意书。

2 男性或者女性，签署知情同意书时年龄≥18周岁并且≤75周岁。

3 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），已不适合开展根治性手术或放疗。

4 体力状况ECOG评分（PS）0-1分（参见8.2.4），而且入组前2周内无恶化。预期生存不少于12周。

5 既往接受过EGFR-TKI靶向药物治疗，影像学检查明确有疾病进展。对于未达有效剂量的剂量递增组，受试者必须既往接受过化疗，除非不适合化疗。入组前最后一次治疗之后，影像学明确有疾病进展。

6 根据RECIST1.1标准，至少有1个可测量病灶。如果受试者只有1个可测量病灶，作为基线的CT检测须在活检至少14天后进行。既往放疗过的病灶不作为测量病灶或活检病灶，除非该病灶在放疗后明确进展。

7 既往当地检测报告确认肿瘤具有与EGFR-TKI治疗敏感的EGFR阳性基因突变（包括G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q等）。

8 最近一次治疗后影像学检查明确疾病进展后采集的活检样本，经中心实验室检查确认EGFR基因T790M突变阳性。受试者须能提供福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织块或5张4-5μm厚未染色切片，或同意研究者进行肿瘤组织活检。

9 临床实验室检查指标符合下列标准： a. 血小板≥100×10^9/L b. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L c. 血红蛋白（Hgb）≥90 g/L d. 总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN） e. 丙氨酸转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3倍ULN（如果有肝转移时允许≤5倍ULN f.肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥50 mL/min g.在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期QTcF≤470 msec h.若受试者没有服用抗凝血剂，国际标准化比值（INR）≤1.5和APTT≤1.5倍ULN。对于正在接受治疗肝素（heparin）抗凝血治疗的患者若这些指标无异常则可接受入组。对于正在接受华法林（warfarin）抗凝血治疗的受试患者，在入组前28天以内相对INR使用稳定剂量的华法林。

10 能够吞咽服用口服药物。

11 有生育可能女性受试者应采用有效避孕措施，应在非哺乳期并在治疗开始前妊娠试验为阴性。或证明女性受试者无怀孕可能。

12 男性受试患者愿意使用隔离式避孕措施。

13 除了脱发和稳定的2级以下外周神经毒性外，入组前既往治疗相关的任何临床毒性必须恢复到基线或1级。

5. 排除标准

1 在本试验第一次给药前8天内（约5倍半衰期时间）使用过EGFR-TKI（例如埃克替尼、吉非替尼或厄洛替尼等）抗肿瘤药物治疗。

2 既往接受过针对T790M基因突变的药物治疗，或参加过此类药物的临床试验，如AZD9291、CO-1686等第三代TKI药物。

3 在本试验第一次给药前14天内在先前针对晚期非小细胞肺癌的治疗或临床试验中使用过任何的细胞毒性化疗药物，研究性药物或其他抗癌药物治疗。

4 符合下列任意一项心脏标准：在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTcF）>470 msec。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec。可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如有症状的心力衰竭–纽约心脏学会（NYHA）II-IV级，低钾血症，先天性长QT综合症，家族史中一级亲属有长QT综合征或40岁前不明原因猝死，可能延长QT间期的各种合并用药。

5 既往患间质性肺病、药物诱导的间质性肺病、需要激素治疗的放射性肺炎或任何具临床证据的活动性间质性肺病。

6 已知的活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。控制良好的乙型肝炎等可考虑入组本实验，同时可以予以抗病毒治疗。

7 患者还患有其他恶性肿瘤且目前仍在接受治疗，或最近5年内有复发或伴发的其他恶性肿瘤不能入组。原位宫颈癌根治治疗、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤（非侵袭性肿瘤）、或原位癌经过根治治疗后3年无复发，无相关治疗的可以考虑入组。

8 根据研究者判断存在可能会干扰BPI-7711的吸收的明显的消化道紊乱（例如，明显的不受控制的炎症性胃肠道疾病，6个月内腹部造瘘或胃肠穿孔的既往史，小肠广泛切除及需要管饲或胃肠外补充水份/营养）。

9 脊髓压迫、脑脊膜转移瘤、有明显症状的脑转移不能入组。无症状脑转移患者在下列情况下可被允许入组：在筛选时发现的无明显症状脑转移，研究者判断不需要类固醇和/或局部治疗；经过局部治疗（例如放疗）的无明显症状的脑转移，在BPI-7711首次给药前，患者已停用类固醇和/或抗癫痫治疗至少7天。

10 研究治疗首次给药前1周以内为了缓解病情进行局部放射治疗；研究治疗首次给药前4周以内进行超过30％骨髓放射治疗或大范围放射治疗。

11 在开始服用研究药物第1天前，距重大手术≤4周或小手术≤2周。

12 任何不稳定或可能危及病人的安全及可能影响受试者遵守本研究要求的因素。

13 采集基因检测样本之前的120天内，输注过未去白细胞的全血。

14 妊娠或哺乳期妇女。

15 基于任何理由需要法定监护人代替受试者签署知情同意书。所有受试者必须具有足够的精神行为能力，理解本研究的性质，意义，以及与本研究相关的风险，并能够亲自签署知情同意书。

16 存在根据研究者判断会影响干扰受试者参与试验或研究结果评估的药物滥用、酒精成瘾、医疗、心理疾病及社会障碍。任何研究者认为候选者不适合接受研究药物的因素。候选者不愿或不能遵守本研究方案要求。