绝大部分的霍奇金淋巴瘤可以无进展生存，但是由治疗所带来的副作用不容忽视。晚期霍奇金淋巴瘤的患者预后要差于早期霍奇金淋巴瘤，剂量增强的BEACOPP方案（eBEACOPP）治疗晚期霍奇金淋巴瘤具有不错的疗效，但其毒性较大，能否在不影响疗效的前提下通过降低化疗的疗程数以降低治疗相关毒性目前尚不明确。德国的HD18临床试验探讨了根据2个疗程后PET-CT结果进行不同治疗的研究结果，近期发表在期刊Lancet上。
研究背景
晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者可以通过化疗得以无进展生存，由德国霍奇金研究工作组（GHSG）首创的eBEACOPP（剂量增强的博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）方案在晚期HL患者中取得良好疗效的同时，也提高了严重副反应和长期毒副作用的发生率，对患者生活造成长远影响。
既往研究表明，2疗程ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱、甲基苄肼）后18FDG反应情况甚至可以克服国际预后评分（IPS）的预后影响。因此，研究者推测2疗程GHSG标准方案eBEACOPP后的中期PET（PET-2）可以识别出低危和高危患者。首先，评价在标准eBEACOPP中加入CD20单抗美罗华能否提高PET-2阳性高危患者的无进展生存（PFS）。其次，在PET-2阴性的低危患者中，评价能否在不影响PFS的前提下，减低治疗强度，从8个疗程eBEACOPP减到4个疗程。在此，将GHSG HD18的最终分析进行报道。
研究方法
在德国、瑞士、澳大利亚、荷兰、捷克等301家医院开展此项开放国际多中心3期临床研究。招募18-60岁初诊经病理确诊的经典型或结节性淋巴细胞为主型晚期HL患者（临床分期III-IV期或II期伴有B症状和大纵隔（≥纵隔直径的1/3）或结外病变）。2疗程eBEACOPP后进行增强CT和PET进行重新分期。进行中期PET-2评估后，根据PET-2结果将患者按1：1进入两个治疗组：PET-2阳性的患者随机分为接受额外6个疗程eBEACOPP组（8×eBEACOPP）和6个疗程eBEACOPP联合美罗华组（8×R-eBEACOPP）。PET-2阴性的患者随机分为接受额外6个疗程eBEACOPP组（8×eBEACOPP）和2个疗程eBEACOPP组（4×R-eBEACOPP）。在所有4个治疗组中，推荐对化疗后有18FDG摄取的直径＞2.5cm的残留病灶进行放疗。
基于HD15试验结果，在2011年6月对研究方案进行修正，将标准治疗从8个疗程eBEACOPP减为6个疗程。由于PET-2阳性队列治疗的组间比较已达到样本量，故PET-2阳性患者不再进行分组，所有患者均接受6×eBEACOPP标准方案治疗。对PET-2阴性的患者同样进行标准治疗调整，将该组患者随机分为标准治疗组（6×eBEACOPP）和试验组（4×eBEACOPP）。在R-eBEACOPP治疗组，美罗华用量为375mg/m2静脉给药（最大剂量700mg）。化疗第二疗程和末次化疗结束以及放疗后进行CT评估。在第二疗程eBEACOPP的第17和21天之间进行PET-2评估，按Deauville 5分法，≥3分为PET阳性。
研究结果
首要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存（OS），发生第二肿瘤，获得完全缓解（CR）患者的比例，HL相关死亡以及3-4级治疗相关毒副反应。2008-05-14至2014-07-18，总计招募2101例患者，1945例患者最终进入随机对照研究。2011年6月前，434例PET-2阳性患者随机分为8×eBEACOPP组（n=217）和8×R-eBEACOPP组（n=217），2011年6月后，506例PET-2阳性患者均接受6×eBEACOPP的标准治疗。另外1005例PET-2阴性的患者，2011年6月前，随机分为8×eBEACOPP组（n=288）和4×eBEACOPP组（n=285），2011年6月后，随机分为6×eBEACOPP组（n=216）和4×eBEACOPP组（n=216）。组间患者基线特征相似，中位年龄32岁，其中男性1184例，占69%，86%的患者临床分期III期或IV期。PET-2阳性和PET-2阴性患者在基线特征方面存在差异，包括年龄，体能状态和临床危险因素。
PET-2阳性患者中，155例患者化疗结束仍有PET阳性残留，并且接受了放疗。中位随访66个月，8×eBEACOPP组和8×R-eBEACOPP组的预计5年PFS分别为89.7%和88.1%，预计5年OS分别为96.4%和93.9%。2011年6月后接受6×eBEACOPP标准治疗的患者，3年PFS为92.0%，3年OS为98.0%。
在PET-2阴性的患者中，与6×eBEACOPP组和4×eBEACOPP组相比，8×eBEACOPP组方案偏离发生率更高。 治疗疗程减少导致感染发生率（P=0.0005），器官毒性（P＜0.0001）以及治疗相关死亡率（P＜0.0001）均降低。PET-2阴性患者中，化疗结束有31例患者PET转阳性，接受巩固放疗，组间无差异。8×eBEACOPP组或6×eBEACOPP组的5年PFS为90.8%，4×eBEACOPP组为92.2%（图1）。8×eBEACOPP组或6×eBEACOPP组的5年OS为95.4%，4×eBEACOPP组为97.7%，表明降低疗程数总生存获益明显（图1）， 这主要来自于治疗相关死亡的降低。在2011年由随机进入8个疗程治疗组变为6个疗程治疗组的患者中，6×eBEACOPP组和4×eBEACOPP组的3年PFS分别为91.8%和94.6%，3年OS分别为97.5%和98.8%。III期或IV期1777例患者的分析结果与总体结果相一致，该组患者的5年预计PFS为89.0%，5年OS为95.4%。
2011年6月后接受标准6×eBEACOPP治疗的PET-2阳性患者，Deauvile 4分患者较3分患者，预后较差，但PFS与OS仍比较好（3年PFS：87.6%比95.9%，P=0.0007，3年OS：96.8%比99.0%，P=0.011）。
结论
首页
咨询
方舟新药
营养商城