澳大利亚Garvan医学研究所Mandy L. Ballinger等报告了第一项针对肉瘤发生罕见遗传变异的定量研究。该研究显示，超过50%的肉瘤患者可能携带了一个或多个能促进肿瘤发生的遗传变异，其中25%的肉瘤患者携带可能影响治疗选择的基因突变。(Lancet Oncol. 2016年8月4日在线版)
Ballinger提出：“与最近的研究一致，在这项针对肉瘤患者个体的遗传学分析中，我们观察到了一个具有重大临床意义的、尚未被充分认识的遗传风险。与经典的单基因变异风险、既往认识不足的多基因罕见变异风险并列，成为第三种风险”。
研究结果
Li-Fraumeni综合征与TP53突变相关。但除了这些罕见综合征之外，肉瘤的遗传学机制仍不清楚。绝大多数的肉瘤都是散发的且原因不明。
该研究入组了1162例肉瘤患者(73%为高加索人种，平均患病年龄为46岁)。
首先，研究人员对72个与恶性肿瘤风险增高相关的基因进行靶向外显子测序，以确认罕见遗传变异。其次，他们根据这些罕见变异的致病风险进行分层。最后，他们选取6545名健康的白人作为对照，通过病例对照分析观察这些遗传变异的疾病负担。研究者同时评估了家系的肿瘤史。
结果显示，1/6的患者来自遗传性肿瘤综合征家系，其中大部分患者未被证实遗传变异情况就已去世。1/10的患者来自并不符合已知肿瘤风险的家系。
638例(55%)患者携带能够引发疾病的种系变异(OR=1.43，95%CI 1.24~1.64;P<0.0001)。1/5的患者携带已知或可预测的致病性遗传变异。所有的致病性遗传变异均与肿瘤的早期发病相关。
汇总分析显示，240例肉瘤患者携带多基因突变，说明许多基因都能导致肉瘤风险。除了预料之中的TP53过表达外，还有新发现的BRCA2、ATM、ATR和ERCC2突变。其中TP53、ATM和ATR基因突变均与电离辐射有关的，这是肉瘤最严重的环境危险因素。ATM和ATR与DNA损伤相关。BRCA2突变参与同源重组。
ERCC2可能是一个新的易感基因。ERCC2基因参与核苷酸切除修复，与常染色体隐性遗传综合征着色性皮肤干燥症(D型)相关，后者增加了某些癌症的风险。ERCC2突变可增加顺铂治疗的敏感性。
1/15的患者携带具有临床意义的种系突变。25%的患者携带能够影响现有治疗及在研治疗的突变。
研究意义
Ballinger等总结指出，该结果在绘制人类肉瘤遗传图谱的研究中迈出了重要的第一步。携带高风险遗传变异的肉瘤家系成员能够从检测及预防策略中获益。
美国M.D. Anderson癌症中的Robert S. Benjamin和Andrew Futreal评论道，这是“近年来肉瘤方面最重要的课题之一”，其中最令人瞩目的发现是“遗传变异的高发生率”;另一个值得注意的发现是“多基因变异的确认”，这可以解释为什么有些患者临床表现为Li-Fraumeni综合征但并不携带TP53突变。这些结果提示：既往不受重视的那些遗传异常可能仍有重要的临床意义。因此，评论者们认为：尽管这些新发现的遗传变异如何改善结局尚不明确，但能增进对多基因异常所致复杂交互作用的理解，有助于明确新的治疗靶点;所以应该对所有肉瘤患者都进行种系检测，这对有家族史的人群而言尤为必要。
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