接受免疫治疗首先要知道什么是TMB！

国际肺癌研究协会（IASLC）第十八届世界肺癌大会 (WCLC 2017)上，一项重要的临床试验，CheckMate-032证实了：对于难治的小细胞肺癌，肿瘤突变负荷（TMB）可以精准预测免疫治疗的效果，TMB高的患者生存期22个月，而TMB低的患者只有3.4个月。

最近两年，免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪，其中PD-1/L1更是被看做是“抗癌神药”，对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，PD-1抗体已经取代化疗，成为一线的治疗方案，虽然目前未在国内上市，很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机，随着免疫治疗被越来越多的患者所了解，临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而，免疫治疗并不是适合每一个人。

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论目前还不一致，这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷（tumormutation burden, TMB）、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），这些潜在的bio-marker随着PD-1研究的不断深入而不断更新。一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

本次会议上，一项重要的临床试验，CheckMate-032试验结果的公布，再次证实了这一点。

032

CheckMate-032

这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。

临床发现

科学家们对其中211位检测了TMB的患者，进行了深入的分析发现突变负荷高的一组，疗效非常显著，尤其在联合治疗组。无进展生存率不止翻倍，生存率直接是3倍。中位总生存时间，TMB低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！

纪念斯隆凯特琳癌症中心研究调查人员Matthew D. Hellmann说：“来自CheckMate-032的这些探索性TMB数据是首先显示使用突变负荷来预测两种[免疫肿瘤学]药物组合的患者反应的潜力。

什么是肿瘤突变负荷？

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation（种系突变或胚系突变）和somatic mutation（体细胞突变），来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代，可以遗传，比如血友病，镰刀细胞贫血等。

1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6. T细胞识别细胞表面新抗原。

TMB (Tumor mutation burden)的定义：

全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

TMB指导肿瘤临床研究并已经取得的成果

截至到2017年10月18日，FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于八类不同肿瘤的治疗，表1列出批准的时间和基本适应症（精准适应症全称请查阅FDA官方网站）。

名称

品类

适应症

FDA批准日期

备注

O药

PD-1

黑色素瘤，2线

2014.12.22

BRAF 阳性

黑色素瘤，1线，与yervoy联合

2015.10/1

BRAF 野生型

NSCLC, 2线,鳞癌

2015.3.4

不考虑PD-L1表达水平

NSCLC,2线, 非鳞癌

2015.10.9

肾细胞癌，2线

2015.11.23

经典霍奇金淋巴瘤

2016.5.17

3线以上

头颈癌，2线

2016.11.20

膀胱癌，2线

2017.2.2

结直肠癌，2线

2017.7.31

肝细胞癌，2线

2017.9.22

K药

PD-1

黑色素瘤，2线

2014.9.4

不考虑BRAF状态

黑色素瘤，1线

2015.12.18

NSCLC, 2线

2015.10.2

PD-L1表达≧1%

NSCLC, 1线

2016.10.24

PD-L1表达大于≧50%

头颈癌，2线

2016.8.15

经典霍奇金淋巴瘤

2017.3.16

3线以上

NSCLC, 1线

2017.5.10

非小细胞肺鳞癌

尿路上皮癌，1线

2017.5.18

实体瘤，2线

2017.5.23

胃癌，2线

2017.9.22

PD-L1表达

Atezolizumab

PD-L1

膀胱癌，2线

2016.5.18

NSCLC，2线

2016.10.18

不考虑PD-L1表达水平

Avelumab

PD-L1

默克尔细胞癌

2017.3.24

突变负荷越高，治疗应答越好

有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好，这听起来可能有点不可思议。

抗PD1和抗程序性死亡配体（PD-L1）检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统，如果你体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫系统，它就有东西可抗击。

在初始验证和验证组（共65名患者），对比治疗无响应的患者，对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外，高突变负荷组对比中、低突变负荷组，在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。

附：免疫疗法应答表

肿瘤突变负荷

免疫疗法应答率（%）

低

中等

高

非常高

如何检测肿瘤突变负荷？

TMB（肿瘤突变负荷）是一项新兴的诊断方式，可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。

美国Foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用TMB的新数据支持，作为foundation one全面的基因组分析的一部分，可以帮助预测PD-1/L1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中，来表明患者可以通过TMB预测免疫治疗的获益程度，这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标，为临床医生判定患者是否适合使用PD-1/PD-L1提供依据。

目前，美国foundation 全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点，推荐精准的新靶向药物，分析适合患者参加的先端临床试验外，还加入肿瘤突变负荷检测，详情可登录400-6667998

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