本来全球肿瘤医生网医学部还在有条不紊的为大家整理2017年上市靶向药，但是传奇抗癌药LOXO-101提交上市申请的重磅消息一出，令所有人都为之一振，因为这款堪称“抗癌神药”的LOXO-101，不仅针对NTRK融合的17种肿瘤的无进展生存率高达76%，更重要的是，其中有12%的患者肿瘤完全消失。让更多的肿瘤患者看到了希望，快和Rossy一起看看这款药物有多牛吧！
初识LOXO-101（Larotrectinib）
LOXO-101是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是LOXO-101的分子式：
据了解，LOXO-101原本是由国外一个很小的制药公司- Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产索拉菲尼/多吉美的公司）就与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。
什么时间上市？
2017年12月底，LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准——就现有的数据而言，FDA很有可能会加速通过它。也就是说在2018年上半年，LOXO-101就很可能会在美国本土上市。 届时Rossy将会在第一时间跟踪报导，上市后，患者就可以通过全球肿瘤医生网医学部咨询购药流程了。
老少通吃、17种癌症无进展生存率高达76%！
LOXO-101是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。
2017年ASCO年会公布的临床数据：
临床设计：
招募55位NTRK融合的患者，43名成人和12名儿童，包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是100mg，每天两次！
临床效果：
确认的反应数据可用的入选患者（n = 50）
所有入选患者（n = 55）*
客观回应率
（ORR = PR + CR）
76％
78％
部分回应（PR）
64％
65％*
完全回应（CR）
12％
13％*
疾病稳定
12％
11％
疾病进展
12％
11％
上面这张图叫“瀑布图”，每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。这个柱状图可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（>30%），更有两位患者的肿瘤（标记#）临床上完全消失！
令人振奋的数据不止这一点，接着往下看：
肉瘤：
41岁女性，未分化肉瘤。
接受治疗前，患者的肿瘤细胞已经广泛转移到肺部，很快要填满肺部了。患者开始接受LOXO-101 100mg BID治疗，迅速解决呼吸困难和低氧血症。
治疗前 治疗3周期第1天 治疗13周期第1天
两个周期后，大部分肿瘤消失，十二个周期后，肿瘤组织几乎完全消失！
儿童纤维肉瘤：
这是一种儿童中最常见的软组织肉瘤，常规的治疗方式为手术和化疗，预后极差，并且极易复发。
一个16个月的纤维肉瘤的婴儿，先前接受过3次手术和化疗，经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变，于是开始接受LOXO-101 100mg BID /成人当量剂量的液体制剂治疗，三周期后MRI显示肿瘤体积减少90％！
治疗前 治疗第二周期 治疗第三周期
胃肠间质瘤（GIST）：
55岁男性GIST，伊马替尼，舒尼替尼，索拉非尼，尼洛替尼和瑞戈非尼治疗后进展，基因检测后发现了这个幸运的突变，ETV6-NTRK3融合，于是接受LOXO-101150mg BID治疗，9周期后奇迹出现，肿瘤明显缩小，目前正在接受第10周期治疗。
乳腺癌：
这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，这就是我们所说疗效的“了不起”。
关于这款药的更多的神奇案例我们不在此一一介绍了，让我们共同期待它快快上市，造福万民吧！
哪些患者适合使用LOXO-101
这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。
那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？
因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。
正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。
肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。
最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。但是，LOXO-101很有可能后来者居上，应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。
这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达 效果。因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！
关于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。
LOXO-101耐药后怎么办？
面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？
很不幸，多数患者会，因为肿瘤细胞也在不断进化。
事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。
面对耐药现象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向药物。
可喜的是，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观！
昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！
耐药后 使用2代药一个月后
LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。
在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。
副作用
对于肿瘤药物，一个大家很关注的问题是：毒副作用严重么？
药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的副作用十分轻微，这也给大家吃了一个定心丸。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
正因为如此，虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚，很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童，后果很难预料。
LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。
到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。
重要的是，现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药！
小太阳
参考资料：
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf
https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract
file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf
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