《柳叶刀肿瘤》中报道了一项Ib期研究，Ribas等人发现，BRAF抑制剂威罗菲尼（Zelboraf）联合MEK抑制剂cobimetinib治疗晚期BRAF V600突变的黑色素瘤是安全且有效的。临床前研究表明，这种结合方法提高了抗肿瘤作用，延迟耐药发展，防止BRAF抑制剂单独作用时会发生的MAPK信号通路的“悖论”激活。
研究细节
在这项研究中，129例患者（其中包括最近接受vemurafenib但疾病进展的患者（n=66）或从未接受BRAF抑制剂（n=63）的患者）接受vemurafenib 720mg或960mg，一天两次，连续使用，和cobimetinib 60mg、80mg或100mg，每天一次，持续14天，后14天停药（14/14），或持续21天，7天停药（21/7），或一直连续给药（28/0）。
最大耐受剂量
剂量限制性毒性发生在四例患者身上：一例治疗方案为vemurafenib 960mg一天两次，及cobimetinib 80mg每天一次（14/14）的患者出现3级疲劳，持续超过7天；一例治疗方案为vemurafenib 960mg一天两次，及cobimetinib 60mg每天一次（21/7）的患者出现3级的QTc延长；两例治疗方案为vemurafenib 960mg每天两次，及cobimetinib 60mg（28/0）的患者出现剂量限制性毒性效应，其中一例发生3级口腔炎和疲劳，另一例发生关节痛和肌痛。最大耐受剂量确定为vemurafenib 960mg一天两次，联合cobimetinib 60mg（21/7）。
在所有的给药方案中，最常见的不良反应为腹泻（83例，64%）、非痤疮样皮疹（77例，60%）、肝酶异常（64例，50%）、疲劳（62例，48%）、恶心（58例，45%）和光敏性（52例，40%）。大部分不良事件为轻度至中度。最常见的3级或4级不良事件是皮肤鳞状细胞癌（12例，9%；都为3级）、碱性磷酸酶升高（11例，9% ）、贫血（9例，7%）。66例使用vemurafenib且进展的患者中10名（15%）被记录有确定的客观反应，中位数无进展生存期为2.8个月。63例没有接受BRAF抑制剂的患者中55名（87%）有确定的客观反应，其中6例(10%）有完全反应；中位数无进展生存期13.7个月。
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