PD-1抑制剂等免疫治疗的出现，让不少肿瘤患者的生存期明显延长：
PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%提高到50%；
PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍的辉煌战绩！
但是，人无完人，金无足赤。这类药物，有时候也会发生严重的副作用：免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症，已经夺去了一条又一条生命。
近日，一期著名医学期刊《柳叶刀》杂志发表文章，警告使用这类疗法的患者要高度警惕这类肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，目前没有有效治疗手段，死亡率高达46%。
▲研究者们在医学期刊《柳叶刀》上面发表的文章
先来看看这些患者的基本情况：
临床资料齐全的101例患者的规律进行详细的汇总：
因使用免疫检查点抑制剂而发生严重心肌炎的患者，中位年龄是69岁，罹患的肿瘤主要是肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌（因为这几个癌症，PD-1抗体上市时间较早，使用的人较多）。其中，75%的患者没有心脏相关的疾病，没有同时服用心脏病的药物或者糖尿病的药物（排除心脏相关疾病，也就是说这些患者本来的心血管是好的）。57%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，27%的患者接受的是PD-1抑制剂联合伊匹木单抗（Yervoy ，ipilimumab，anti-CTLA4）治疗。
研究表明，从接受PD-1抑制剂到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27天，76%的病人心肌炎都在用药6周内就出现了，间隔时间最短的患者是5天就出现了。
除了心肌炎，大多数患者还同时合并了其他的免疫性炎症，比如：肌炎、重症肌无力、严重的皮疹、肠炎等。虽然经过积极的抢救，依然有46位患者不幸去世，病死率高达46%，而接受PD-1抑制剂联合伊匹木单抗的患者，心肌炎则更严重，病死率是67%；而PD-1抑制剂单用，病死率为36%，相对小一些。
对于这些不幸中招的病友，目前的常规治疗手段就是激素，甚至是超大剂量的激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉纷酸脂、英夫利昔等）以及最强的支持治疗。
如何处理免疫治疗常见副作用？
免疫治疗的不良反应有很多，北京大学肿瘤医院张小田教授就免疫治疗的不良反应，结合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关于免疫疗法的不良反应管理指南，和自身临床试验和实践的经验，进行了分析讲解。
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敲黑板！irAEs的常见形式，get起来!
胃肠道反应
患者症状：
腹痛，痉挛，排便习惯改变，腹泻，便秘，便血，肠穿孔症状，败血症，腹膜刺激症，肠梗阻。
病理表现：
大肠镜：乙状结肠溃烂的粘膜斑块
结肠炎症活跃，其中炎症细胞渗透入固有层，表面侵蚀
腺窝损伤，表面再生
处理对策
免疫相关结肠炎是可能威胁生命的免疫相关不良事件。
患者教育很重要，鼓励患者在症状一出现即报告。
皮肤反应
患者症状：
片状皮炎、广泛性皮炎、斑丘疹（皮肤大疱形成除外），瘙痒，皮肤色素减退
处理对策
中毒性表皮坏死松解症是可能威胁生命的免疫相关不良事件。
应鼓励患者在症状一出现即报告。
若有皮肤大疱形成，则研究药物/研究方案应永久终止。
肝功能异常
患者症状：
瘙痒、黄疸、恶心、呕吐，肝功能检查值升高
病理检测:
肝炎交界门管区混合炎性浸润
与中央静脉毗连的坏死与炎症活动
处理对策
肝胆免疫相关不良事件可能威胁生命。
患者必须经过海氏法则评估。
通过治疗中断、停止和/或皮质类固醇治疗，不良事件是可控可逆的。早期干预是有效管理的关键。
irAEs发生时间
伊匹单抗治疗后irAEs的发生时间
皮疹发生最早，在治疗之后2-4周会发生；
腹泻稍晚一点，发生于4-6周；
而肝脏毒性和垂体炎则在免疫治疗开始后6-8周开始出现，且持续时间较长，尤其是垂体炎，表现为持续的不良反应，可能需要比较强的治疗干预手段。
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irAEs这么闹心，有规律可循吗？
目前免疫抑制药物的主要靶点有三类：细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白-1配体（PD-L1)。在这些免疫抑制剂药物的不良反应当中，有没有一些基本的规律呢？
临床研究发现：
CTLA-4单抗的不良反应更强。所以当伊匹单抗（CTLA-4单抗）和纳武单抗（PD-1单抗）合用于治疗肿瘤，患者出现不良反应，需要选择一个药物先减量或先停止，但临床没有更明确的证据或指向时，可考虑先停伊匹单抗。
PD-1和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。
通常情况下，单用一种抗体治疗时安全性较高，总体3-4级不良反应的发生率在16%-20%之间。而当免疫抑制剂联合用药时，尽管疗效更好，但不良反应发生率也较高，且不良反应发生的时间会提前平均3-4周。
张小田教授提到，在他们自己入组的临床试验中，所有联用伊匹单抗和纳武单抗的患者，至少都出现了2级以上的皮疹，在对症治疗后，一部分患者可以继续维持治疗，但也有一例患者出现治疗中断。
此外，研究者还发现，同样的治疗，胃肠道肿瘤患者不良反应发生率和严重程度均高于黑色素瘤和肾癌患者，原因尚不清楚。
因此，当患者联合应用两种免疫抑制剂时，一定要严密关注不良反应的发生。且注意辨别出现的不良反应是否与免疫药物的使用相关。
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irAEs发生后，要不要停药？
临床上，发生轻度或1级不良反应是可以继续用药的。
当不良反应达到2级以上时，需要采取措施，使患者恢复到1级一下，方可继续用药。
临床研究显示，一般不良反应发生后2-6周，患者不良反应会消退，如果这之后不良反应仍没有消失，那么患者需考虑停药。
在所有出现的不良反应中，胃肠道反应是影响免疫药物治疗的关键不良反应，在临床中要重点考虑。
3
irAEs管理，不打无准备之仗！
了解irAEs的毒性谱：
最常见：皮肤黏膜毒性、结肠炎和腹泻，肝毒性，内分泌不良反应；不常受累器官：肺，肾，眼，神经，血液等器官均可发生irAEs。
确定免疫毒性的风险因素：
自身免疫系统疾病的个人史、家族史，肿瘤浸润，条件致病菌，联合用药及职业暴露。
警惕特殊患者：
高龄患者（≥65岁），怀孕和哺乳期，自身免疫性疾病，慢性感染。
了解药物相互作用：
全身皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂可用于治疗irAEs。
时刻的评估能力：
治疗前：基线检查，包括既往治疗的后移毒性症状
治疗中：对新出现的症状及时评估
治疗后：第一年每3个月评估，以后每6个月评估
药物过量：Ⅰ期研究未达到最大耐受剂量
密切监测：
治疗中发生不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或irAEs。
最常见的不良事件都与疾病进展相关。
疾病稳定时，仍要考虑irAEs。
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irAEs按照严重程度分级处理 （CTCAE即常见不良反应事件评价标准）
具体情况，感兴趣的病友也可以私下咨询全球肿瘤医生网医学部（）。
参考资料：
Increased reporting of fatal immune checkpointinhibitor-associated myocarditis.2018.
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