美国时间3月28日在线的肿瘤学杂志柳叶刀上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）的研究数据！
该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！这对肿瘤患者来说无疑是最振奋人心的重磅好消息！
而另一项试验中，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体应答率为75％！结果发表在新英格兰医学杂志上。
相信大家也一定对这款火遍癌友圈的抗癌新药LOXO-101记忆犹新，来和Rossy一起看看这次的公布的数据有哪些惊艳之处吧！
部分儿童肿瘤的治疗应答率高达93%！
发布在柳叶刀肿瘤学的一项多中心开放标签的，1/2期临床数据，研究Larotrectinib（拉罗替尼）用于治疗携带NTRK基因融合的儿科实体肿瘤的安全性与疗效（该实验开始于2015年12月，并计划于2019年12月完成）。本次结果表明，约有高达93%的儿童患者出现治疗应答！
这是一项1/2期临床研究，在美国的8个地点完成，入组的病人都是1月大小到21岁的婴儿、儿童和青少年。伴有局部转移或者中枢神经系统转移。
实验设计：
这些患者被分为3个剂量组：
第一组，每天2次，每次100毫克的成人剂量。那么每个儿童根据年龄和体重比模型去换算每一个患者具体使用的剂量。
第二组，每天2次，每次150毫克的成人剂量。那么每个儿童根据年龄和体重比模型去换算每一个患者具体使用的剂量。
第三组，不管年龄如何，每天2次，每次剂量是100毫克/平方米，相当于成人II期临床最大剂量的173%。
2015年12月至2017年4月，招募了24位患者（其中17名患者携带TRK融合阳性），这些患者的平均年龄是4.5岁。
实验结果：
有14例对Larotrectinib（拉罗替尼）的治疗产生了应答，而7例TRK融合基因突变阴性的病人对治疗都没有产生应答，这说明这个药物是只针对TRK融合阳性的。因此，大家基因检测时，一定要找个靠谱的大公司使用组织样本，分析基因突变的情况，万一有这个突变就中大奖啦！
其中NTRK1和TMP3融合的两名患者出现了完全缓解，另外两名是部分缓解；
NTRK3和ETV6融合的两名患者出现了完全缓解，有4名患者是部分缓解；
其中未知融合类型的卡在了部分缓解的边缘上；
TRK融合突变阳性的患者中，8例是婴儿纤维肉瘤，7例是其他软组织肉瘤，2例是乳头状甲状腺癌。15例TRK融合突变阳性的病人。即不管肿瘤类型如何，只要是TRK阳性，对治疗的应答情况都还是不错的！
新一代广谱抗癌药带来的奇迹！
“ 在这项研究中治疗的每个患有TRK融合阳性实体瘤的患者都有肿瘤缩小的现象，拉罗替尼治疗的近乎普遍的反应率是史无前例的，”Laetsch博士说。
其中有13岁的的Briana Ayala，她渴望从事时装设计。2016年，Briana被发现在她的腹部有一个罕见的肿瘤，包裹在她的主动脉周围。
手术没多久，肿瘤又开始增长，并且已经没有其他更好的办法了。
德克萨斯大学西南分校的研究人员表示，larotrectinib在1期临床试验中93％的儿科患者有效。（照片由比尔布兰森/国家癌症研究所提供）
她的主治医生Laetsch博士将她的肿瘤组织切片送到的检测公司进行基因检测，发现Briana的癌症有TRK融合，这意味着新药可能会有所帮助。
Briana参加了larotrectinib的1期临床试验，并开始每天两次服用该药物。几周之内，她的腹部疼痛和肿胀消失，扫描显示她的肿瘤显着缩小。
IMAGE： BRIANA AYALA，和她的肿瘤医生TED LAETSCH博士。LAETSCH博士将BRIANA的肿瘤进行了TRK融合检测，然后用LAROTRECTINIB成功治疗了她。
将近两年后，Briana又回到了学校，和她的狗Goofy和家里的七只长尾鹦鹉一起玩耍。她也能够拿起她的素描垫和她对纽约市时尚生涯的梦想。
“这些是我们用拉罗替尼所看到的令人惊异的反应，”Laetsch博士说，“这就是我为什么如此兴奋的原因。”
老少通吃、17种癌症无进展生存率高达75%！
LOXO-101是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药，也是第一个获得FDA突破性治疗指定的癌症药物！
Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。
此前新英格兰医学杂志公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。主要研究人员为MD安德森的David Hong博士和纪念斯隆卡瑟琳癌症研究院的David Hyman博士。
实验设计：
共有55名患者，年龄从4个月到76岁不等，包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，之前进行过治疗。主要研究终点为总响应率。
实验结果：
根据研究者的评估，总体无进展生存率为75％。在1年时，71％的患者持续响应，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在无进展生存的手术。
确认的反应数据可用的入选患者（n = 50）
所有入选患者（n = 55）*
客观回应率
（ORR = PR + CR）
76％
78％
部分回应（PR）
64％
65％*
完全回应（CR）
12％
13％*
疾病稳定
12％
11％
疾病进展
12％
11％
研究结果表明，对于TRK融合阳性的癌症患者，larotrectinib是一种潜在强大的新型治疗方法，患者可长期使用。
上面这张图叫“瀑布图”，每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。这个柱状图可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（>30%），更有两位患者的肿瘤（标记#）临床上完全消失！
令人振奋的数据不止这一点，接着往下看：
肉瘤：
41岁女性，未分化肉瘤。
接受治疗前，患者的肿瘤细胞已经广泛转移到肺部，很快要填满肺部了。患者开始接受LOXO-101 100mg BID治疗，迅速解决呼吸困难和低氧血症。
治疗前 治疗3周期第1天 治疗13周期第1天
两个周期后，大部分肿瘤消失，十二个周期后，肿瘤组织几乎完全消失！
儿童纤维肉瘤：
这是一种儿童中最常见的软组织肉瘤，常规的治疗方式为手术和化疗，预后极差，并且极易复发。
一个16个月的纤维肉瘤的婴儿，先前接受过3次手术和化疗，经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变，于是开始接受LOXO-101 100mg BID /成人当量剂量的液体制剂治疗，三周期后MRI显示肿瘤体积减少90％！
治疗前 治疗第二周期 治疗第三周期
胃肠间质瘤（GIST）：
55岁男性GIST，伊马替尼，舒尼替尼，索拉非尼，尼洛替尼和瑞戈非尼治疗后进展，基因检测后发现了这个幸运的突变，ETV6-NTRK3融合，于是接受LOXO-101150mg BID治疗，9周期后奇迹出现，肿瘤明显缩小，目前正在接受第10周期治疗。
乳腺癌：
这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，这就是我们所说疗效的“了不起”。
关于这款药的更多的神奇案例我们不在此一一介绍了，让我们共同期待它快快上市，造福万民吧！
带你认识LOXO-101（Larotrectinib）
LOXO-101是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是LOXO-101的分子式：
据了解，LOXO-101原本是由国外一个很小的制药公司- Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产索拉菲尼/多吉美的公司）就与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。
什么时间上市？
2017年12月底，LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准——就现有的数据而言，FDA很有可能会加速通过它。也就是说在2018年上半年，LOXO-101就很可能会在美国本土上市。 届时Rossy将会在第一时间跟踪报导，上市后，患者就可以通过全球肿瘤医生网医学部咨询购药流程了。
哪些患者适合使用LOXO-101
这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。
那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？
因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。
正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。
肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。
最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。但是，LOXO-101很有可能后来者居上，应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。
这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达 效果。因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！
关于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。
如何申请LOXO-101临床试验？
由于这款“抗癌神药”还未上市，对于走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择，Rossy找到了几项患者可申请的临床试验，但是入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在NTRK基因突变！
1、NTRK融合阳性实体瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究
这是一项针对携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期实体瘤患者的II期多中心开放标记研究。LOXO-101将以100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
该研究将分析8个患有NTRK融合肿瘤患者的队列，包括非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结肠直肠癌，唾液腺癌，胆管癌和原发性CNS肿瘤。
实验地点：
1、加州大学洛杉矶分校
2、麻省总医院
3、斯坦福大学等
2、口服TRK抑制剂LOXO-101（Larotrectinib）用于治疗晚期小儿实体或原发性中枢神经系统肿瘤
这是一项多中心，开放标签，1/2期研究，用于晚期实体或原发性CNS肿瘤的儿科患者。LOXO-101（larotrectinib）将每日两次口服（PO）（BID），剂量通过体表面积（BSA）调整。
实验地点：1、波士顿儿童医院
2、纪念斯隆凯特林中心
3、辛辛那提儿童医院医疗中心等
LOXO-101耐药后怎么办？
面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？
很不幸，多数患者会，因为肿瘤细胞也在不断进化。
事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。
面对耐药现象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向药物。
可喜的是，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观！
昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！
耐药后 使用2代药一个月后
LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。
在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。
副作用
对于肿瘤药物，一个大家很关注的问题是：毒副作用严重么？
药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的副作用十分轻微，这也给大家吃了一个定心丸。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
正因为如此，虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚，很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童，后果很难预料。
LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。
到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。
重要的是，现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药！
小太阳
参考资料：
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30119-0/references
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448?query=featured_home
https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/02/kinase-inhibitor-larotrectinib-shows-durable-anti-tumor-abilities-in-unique-cancer-diagnoses.html
https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02576431?cond=Larotrectinib&rank=1&show_locs=Y#locn
https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract
file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf
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