伟大胜利！PD-1作为肺癌一线治疗显著延长生存期！完胜化疗

4月9号，制药巨头默沙东（MERCK）隆重宣布：PD-1抗体Keytruda单药一线治疗局部晚期或转移性无突变NSCLC的关键III期KEYNOTE-042研究到达主要终点。相比铂类药物化疗，Keytruda可显著延长PD-L1表达阳性（表达水平≥1%）患者的总生存期，副作用也应该更小。具体的临床数据，会在稍后的肿瘤会议中公布，敬请期待。

此前，FDA已经批准了Keytruda用于PD-L1表达大于50%的肺癌患者一线治疗。这次临床数据表明：只要是PD-L1阳性的无突变肺癌患者，一线治疗可以不再使用副作用较大的化疗，而是直接使用副作用更小，生存期更长的PD-1抗体药物。

KEYNOTE-042重磅数据！

KEYNOTE-042是一项国际性、随机、开放标签的3期研究，比较了KEYTRUDA单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1% ）NSCLC患者的疗效。这些患者没有EGFR或ALK肿瘤突变，且没有接受过针对晚期疾病的全身治疗。主要终点是依次评估TPS≥50%，≥20%和≥1%的OS。次要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

实验设计：

该研究共招募了1274名患者，按1：1的比例随机接受KEYTRUDA（每三周200 mg固定剂量）单药治疗，或由研究人员选择的铂类化疗：对鳞状NSCLC患者进行卡铂加紫杉醇治疗，对非鳞癌NSCLC患者进行卡铂加培美曲塞治疗。

实验结果：

相比铂类药物化疗，Keytruda可显著延长PD-L1表达阳性（表达水平≥1%）患者的总生存期。具体数据会在即将召开的AACR2018年会上公布。

至此，无论PD-1/PD-L1单药还是联合化疗均在临床研究中取得了OS获益数据。在非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-1挑战化疗大获全胜！

keytruda获批的适应症汇总！

FDA批准时间

适应症

使用剂量

2014年9月4日

不可切除或转移性黑色素瘤及ipilimumab治疗后病情进展的BRAF V600E突变患者

2 mg/kg ，30分钟以上静脉注射，每三周注射一次

2015年10月2日

PD-L1阳性、含铂化疗进行或术后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者

2 mg/kg ，30分钟以上静脉注射，每三周注射一次

2016年8月5日

治疗含铂化疗后出现局部进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）

200mg，30分钟以上静脉注射，每三周注射一次

2017年3月14日

治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和儿科患者，或经三次以上治疗复发的患者

成人：200mg

儿童：2 mg/kg（最多200mg）

每三周注射一次

2017年5月10日

联合培美曲塞和卡铂治疗以前未经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）

200mg，每三周注射一次，直到病情进展或出现不可耐受的毒性，或持续治疗达到两年

2017年5月18日

一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌

200mg，30分钟以上静脉注射，每三周注射一次

2017年5月23日

治疗后出现进展且无其他治疗方案的无法切除或转移的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人或儿童实体瘤患者，或同时包括在先前接受氟嘧啶类化疗药物、伊立替康以及铂化疗后疾病进展的高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者

成人：200mg

儿童：2 mg/kg（最多200mg）

每三周注射一次。

直到病情进展或出现不可耐受的毒性，或持续治疗达到两年

2017年9月22日

治疗复发性局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌(GEJ)的患者。且肿瘤表达PD-L1的患者

200mg，30分钟以上静脉注射，每三周注射一次，直到病情进展或出现不可耐受的毒性，或持续治疗达到两年

国内即将上市，患者必知的十大问题！

2月11日，默沙东PD-1单抗Keytruda的上市申请（JXSS1800002）获得CDE承办受理。同时Keytruda有了一个响亮的中国名字--帕博利珠单抗注射液。这意味着这款风靡全球的抗癌药即将登陆国内，造福无数的肿瘤患者！

随着PD-1令人惊艳的临床数据及获批的临床适应症越来越多，不少患者已经通过各种渠道，如请香港、美国、新加坡远程咨询购药，那么患者在使用前，一定要了解关于PD-1的几大问题，全球肿瘤医生网医学部为各位癌友总结了十大常见问题，仅供参考。

已上市的PD-1抑制剂有哪些？

截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：

Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；

Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

截止目前，已有3种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，预计会在2018年在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、keytruda（简称K药，中文名称帕博利珠单抗），信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗（曾用名：IBI308）。此外，还有恒瑞、君实、百济等十几家国产的PD-1抑制剂，正在开展临床试验，排队等着上市。

PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？

自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。详情可以查看：两张表掌握：肿瘤免疫治疗抗PD-1/PD-L1药物信息

此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

PD-1抑制剂疗效究竟如何？

在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的无进展生存率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，无进展生存率突破60%以上。

PD-1抑制剂无进展生存率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床无进展生存，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

如何有效预测PD-1抑制剂的疗效？

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，无进展生存率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：

（1） PD-L1表达

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。

研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

（2） MSI（微卫星）检测

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的无进展生存率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

（3）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的无进展生存率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

（4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的无进展生存率越高。

PD-1抑制剂有哪些常见的副作用，如何处理？

常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

甲状腺问题：可以请内分泌科医生咨询。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

PD-1抑制剂即将在国内上市，价格如何？

据统计，从2014年7月到现在，PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。预计，国内最快将在2018年中下旬上市。而费用无疑是患者最关心的问题之一。

以一个50kg、标准体重的病友为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。

国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂，价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂，2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市，价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后，全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。

癌症患者如何获得PD-1？

因此，目前获得PD-1抑制剂，的方式是参加免费的临床试验。

Pembrolizumab在国内登记开展的临床试验：

更多的临床试验可登录全球肿瘤医生网查看。

其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂，目前国内部分医院的部分医生，可以给患者注射PD-1抑制剂，并协助处理相关的副作用。详情可咨询全球肿瘤医生网医学部。

如果PD-1抑制剂起效，到底应该用多久？

目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

PD-1耐药后，癌症患者应该怎么办？

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

使用PD-1抑制剂，有哪些注意事项？

首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

祝各位癌友都能找到治疗方案，早日康复！

参考资料：

http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-monotherapy-met-primary-endpoint-phase-3-keyno

https://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-pembrolizumab-improves-survival-at-lower-pdl1-threshold