【抗癌日报】-时隔20载首款新药获批小细胞肺癌迎来春天

1、肺癌发生与进展机制大揭秘

肺癌造成的癌症死亡是可以预防的。作为一种复杂诱因的疾病，肺癌通常被认为是由吸烟和多种遗传变异引起的。其中一种遗传成分，一种名为15q25.1的染色体，以前被认为是肺癌发生、吸烟行为和尼古丁成瘾的主要影响因素。但具体机制还不明确。

最近，一个研究小组确定了两条涉及染色体15q25.1基因影响肺癌风险的机制主要途径。第一种途径是神经系统中与尼古丁依赖有关的相互作用途径。另一种途径可以控制许多生物过程中的关键组分，例如营养物和离子的运输，以及人体免疫系统。

研究结果揭示了对肺癌病因和发展机制的见解，这可能会促进生物学知识和转化为患者护理的过程，阻断下游或平行途径的基因可能提供治疗肺癌的新方法。该研究使用了两个独立的队列，包括42,901个具有基因组范围的遗传变异的个体，以及来自409个肺癌患者的肺组织的表达数据集以验证发现。使用两种不同的方法来分析数据，并确认结果是可靠的并且可以用不同的方法重复。

据我们所知，这是第一项探索与染色体15q25.1机制有关的致病途径的研究，也是第一项使用新型分析方法分析数据并验证结果的研究。该团队正在努力确定导致肺癌风险增加的更多机制，找出更多关于肺癌相关的诱因，引导新的治疗途径。

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2、时隔20载首款新药获批小细胞肺癌迎来春天

美国食品和药物管理局（FDA）已批准nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，这些患者的癌症在铂类化疗和至少有一种其他治疗方法后进展。值得一提的是，这是针对此项适应症的第一款、也是唯一一款获批的免疫肿瘤疗法。本次批准是基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的加速批准。

据专家介绍，到目前为止，在一线和二线治疗后耐药的SCLC患者，已经没有经FDA批准的治疗SCLC患者的方案。据该公司称，Nivolumab成为该患者群体近20年来的第一种新药。

该批准基于阶段1/2 期CheckMate-032试验的功效和安全性数据。在该试验中，109例患者在铂类化疗后接受了nivolumab治疗，并且至少有一例其他治疗方案，12％有效（n = 13/109）。13例患者中有12例有部分缓解（11％），1例完全缓解（0.9％）。在该组中，中位反应持续时间为17.9个月。

患者接受nivolumab 3mg / kg，每2周一次，静脉输注60分钟以上，直至疾病进展或不可接受的毒性。在第一次给药后6周进行第一次肿瘤评估，并且在前24周每6周评估一次，之后每12周一次。

最常见的不良反应（≥20％）是疲劳（45％），食欲下降（27％），肌肉骨骼疼痛（25％），呼吸困难（22％），恶心（22％），腹泻（21％）便秘（20％）和咳嗽（20％）。

用于SCLC的一线铂类化学疗法可使肿瘤反应率高达60％-80％，但仅在约20％的有限期SCLC患者中无进展生存。大多数患者在完成初始治疗后数月内会复发。拓扑替康（Hycamtin，Novartis）是唯一经FDA批准的复发或进行性SCLC（即二线治疗）药物，截至2015年，拓扑替康治疗失败后再无任何治疗标准。

Nivolumab还适用于治疗患有铂类治疗耐药的转移性非小细胞肺癌的患者，但有EGFR或ALK的患者不应接受nivolumab，除非经FDA批准的所有治疗后还进展。

3、乳腺癌CAR-T治疗新进展——CAR-T接上纳米粒子对抗副作用

T细胞在人体免疫系统中起着重要作用，其任务之一就是发现并消灭感染。然而，T细胞难以识别体内的实体肿瘤。目前的癌症治疗正在对T细胞进行基因工程以杀死癌细胞，经过基因工程改造的T细胞称为CAR-T细胞，它们在完成工作时会攻击其他细胞。为了抵消这种负面影响，圣母大学的研究人员正在努力创造纳米粒子，作为“开关”，以提高这种癌症治疗的安全性和有效性。

由Prakash D. Nallathamby领导，专门针对乳腺癌，乳腺癌是女性癌症死亡第二大原因。为了使特定类型的CAR-T细胞，在消灭肿瘤消除后失活，研究人员正在开发一种双面纳米粒子，其结构设计特点是，一部分能与肿瘤表面结合，而另一部分可以捕获和激活CAR-T细胞。

Nallathamby表示，我们开发的纳米颗粒将作为CAR-T细胞识别肿瘤的生物标志物，但经过一段时间后，纳米颗粒将从肿瘤表面消散，一旦纳米粒子消失，这将成为我们改良的CAR-T细胞的开关。降解的纳米粒子足够小，可通过肾脏清除离开身体。

除了增加一个开关功能，研究团队还将致力于通过使用通用CAR-T（uCAR-T）细胞改进传统的CAR-T细胞疗法。目前，CAR-T细胞是通过从特定患者中提取T细胞然后对其进行基因工程加工以靶向实体瘤来制备的。回输之前需要大约30天的制备时间。由于uCAR-T细胞不是来自患者自体，因此将不用等待如此之久。

Nallathamby表示，除了传统CAR-T细胞疗法的安全风险之外，开发也很费时，而且对CAR-T细胞杀死肿瘤的速度几乎无法控制，通过这项研究，我们的目标是通过将uCAR-T细胞与我们专有的模块化双面纳米粒子结合使用，使得癌症患者更加易于管理。尽管该研究针对乳腺癌肿瘤，但它有可能适用于其他实体瘤，我们期待更多的研究报道。

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4、脑胶质瘤自杀了？研究发现新药能切断其能量来源

研究人员表示，从患者身上提取出来的脑瘤细胞因为接触到暴露的化学物质而自己灭亡了，这项研究可能是解决胶质母细胞瘤等癌症的第一步。这项由利兹大学领导的研究发现，名为KHS101的合成化学物质能够从胶质母细胞瘤中切除肿瘤细胞的能量来源，从而导致细胞死亡。

该研究发表在“科学转化医学”杂志上，这种疾病是最致命的癌症之一，5年生存率低于5%。英国每年有超过2,000人被诊断患有胶质母细胞瘤，最近在议会讨论了这种疾病，迫切需要改善治疗方案。

研究人员Heiko Wurdak博士说，当我们开始这项研究时，我们认为KHS101可能会减缓胶质母细胞瘤的生长，但我们惊讶地发现肿瘤细胞基本上是自杀了。这种化学物质破坏了肿瘤细胞内的线粒体和新陈代谢，并切断了能量供应，导致其自我毁灭。

为了测试KHS101是否可以穿过哺乳动物的血脑屏障，研究人员将肿瘤细胞从人体转移到小鼠体内。血脑屏障阻止大多数分子进入大脑并严重限制治疗选择。与给予安慰剂的小鼠相比，该化学物质成功穿过血脑屏障并显着限制了KHS101治疗的小鼠的肿瘤生长（约50％），而存活率增加。重要的是，正常脑细胞不受KHS101的影响。

对KHS101进一步研究，科学家可能会发现类似的药物——能够扰乱肿瘤细胞自我毁灭的能量来源，将为胶质母细胞瘤提供全新的治疗途径。

5、为什么胰腺癌致死率如此高？

胰腺是位于腹部深处的长椭圆形器官，是消化系统和内分泌系统的组成部分。它分泌激素来调节身体，分泌消化酶来分解食物。胰腺癌有两种类型：外分泌肿瘤和内分泌肿瘤。外分泌肿瘤是胰腺癌的主要部分，最常见的形式称为腺癌，腺癌始于腺体细胞，通常在胰腺导管中。这些肿瘤往往比神经内分泌肿瘤更具侵袭性，根据美国国家癌症研究所的数据，胰腺癌通常只能通过手术切除才能控制，并且是在癌症扩散之前。如果疾病蔓延，姑息治疗可以帮助患者的生活质量。

胰腺癌是继肺癌和结肠直肠癌之后美国癌症死亡的第三大原因。患病风险男性大约是63％，女性大约占65％。根据美国癌症协会的数据，今年将有大约55,440人被诊断患有胰腺癌，将导致大约44,330人死亡。专家说，大约95％的胰腺癌患者会死于胰腺癌。因为胰腺癌在早期阶段，通常没有症状。往往在晚期出现腹痛或黄疸时才被发现。随着人们年龄的增长，患胰腺癌的风险也在增加。男性患胰腺癌的可能性略高于女性，这可能部分是由于吸烟的男性较多所致。另外，与种族有关，非裔美国人比白种人更容易患胰腺癌。

研究表明，50岁以后患糖尿病可能是胰腺癌的早期征兆，胰腺神经内分泌肿瘤仅占所有胰腺癌的1％。可能是良性的，也可能是恶性的，但有时仅在癌症扩散到胰腺以外时才能明显区分出来。神经内分泌肿瘤的五年存活率可在50％至80％之间，而腺癌则不到5％。另外，有两种罕见的遗传综合征，多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）和Von Hippel-Lindau综合征（VHL），增加了胰腺神经内分泌肿瘤的风险。

6、新型CAR T细胞免疫疗法治疗儿童实体瘤

新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法为血液系统恶性肿瘤患者带来了希望。然而，该方法不适用于实体肿瘤的治疗。西雅图的研究人员希望改变这种状况，最近宣布，患有复发或难治性非中枢神经系统，表达生长因子受体（EGFR）的实体瘤的儿童和年轻人开展CAR T细胞免疫治疗试验。在一期STRIvE-01试验中，CAR T细胞将靶向儿童肉瘤，肾肿瘤和神经母细胞瘤中表达的EGFR蛋白。

西雅图儿童医院的医学博士和STRIvE-01的首席研究员Katie Albert 表示，使用CD19作为第二个靶标，在所有正常的B细胞上表达，将增强输注的CAR T细胞的扩增和持久性。

本试验，是对36名患者进行I期，开放标签，非随机研究将检验自体外周血的安全性和可行性——通过使用自灭活的慢病毒载体来进行基因改造的T细胞，以表达EGFR特异性CAR单独或与CD19特定的驱动CAR结合使用。STRIvE-01预计将采取多方法来克服实体肿瘤，包括两个连续的治疗组。在第一组中，患者将接受EGFR806 CAR T细胞以首先评估毒性并建立实验治疗的最大耐受剂量。一旦第一组试验完成，将进行第二组试验，患者将接受重新编程的CAR T细胞以靶向EGFR和CD19。

Albert说，“我们已经在血液系统恶性肿瘤的CAR T细胞免疫治疗方面取得了重大进展，以至于它被纳入某些高危患者的标准方法中，实体肿瘤不在同一个地方，有一些独特的挑战。CAR T细胞必须找到通往全身肿瘤部位的途径并克服肿瘤微环境防御。”

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