今日，Loxo Oncology公司宣布，美国FDA授予该公司的在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。这款新药的效果毫不逊色于“传奇”抗癌药Loxo-101，取得了77%的总体缓解率！让更多的肿瘤患者看到了希望！
LOXO-292突破性疗法认定！
“突破性疗法”是美国食品和药物管理局（FDA)创建， 旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
LOXO-292的突破性疗法认定是基于正在进行中的全球性临床1/2期临床试验的中期结果。在这项临床研究中，总计82名患者接受了不同剂量的LOXO-292治疗。这些患者中有49名携带RET融合阳性肿瘤，29名携带RET突变阳性MTC。他们中大多数都接受过其它蛋白激酶抑制剂的前期治疗。
试验结果表明，在携带RET融合阳性肿瘤的患者中，LOXO-292疗法的总缓解率达到77%。在携带RET突变阳性的MTC患者中，该疗法的总缓解率达到45%。
靶向RET基因变异癌症！
编码RET蛋白激酶的RET基因上出现的变异包括激活性点突变和融合，这些变异会导致RET信号通路过度激活和细胞不受控制地增殖。RET融合大约在2%的NSCLC，10-20%的甲状腺癌，和其它种类的癌症亚型中出现。而激活性RET点突变出现在60%的MTC中。携带RET融合的癌症和RET突变的MTC主要依靠这一激活的蛋白激酶维持它们的增殖和生存。这种依赖性称为“癌基因成瘾”，让这些肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂异常敏感。
LOXO-292是Loxo Oncology公司开发的口服特异性RET抑制剂。它不但能够有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的药物抗性机制，而后者通常是限制RET抑制剂疗法疗效的重要原因。
LOXO-292 LIBRETTO-001试验数据
LOXO-292的I期LIBRETTO研究结果显示，LOXO-292对RET融合阳性的实体瘤中表现出强大的临床活性。
临床设计：
共有82名患者接受了7组LOXO-292治疗，剂量范围从每天20mg到240mg，每天两次。该研究招募的患者均为RET融合阳性癌症患者或RET突变患者。为RET融合阳性包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变组仅包括甲状腺髓样癌患者（n = 29）。
试验结果：
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。而在RET变异的甲状腺髓样癌中，这款在研新药的总体缓解率为45%。此外，这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。
每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。
副作用：
82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。
Alexander E. Drilon
“LOXO-292的活性是持久的，截至截止数据时，接近90％的患者仍在接受治疗，包括所有对治疗有反应的患者，最长治疗时间超过10个月”，主要研究人员纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Alexander E. Drilon 博士说。
LOXO-292带来的抗癌奇迹！
肺癌
2005年，现年64岁的梅丽莎克劳斯即将开始新的生活，因为她的孩子已经去上大学了，她想申请新工作。然而不幸的是，她被诊断患有肺癌。手术切除了部分左肺，之后她化疗了。但在2009年，她的肝脏又出现了癌症。她从那以后一直在进行多项临床试验。
Melissa Crouse得到了一种新的靶向抗癌药物的帮助
最后，她进行了基因检测，发现RET融合阳性，于是幸运的入组一种针对这种遗传缺陷的新药LOXO-292试验，这让克劳斯的肿瘤迅速萎缩。
“我现在感觉比现在好多了，”克劳斯说。她可以自己去商店购物，帮她的女儿照看五岁的孙女。
当然，这样的幸运者不止克劳斯一个：
40岁的M女士从不吸烟，却不幸被诊断为晚期非小细胞肺癌：3线化疗后进行了全脑放疗、抗PD1抗体治疗，效果并不理想。
M女士走图无路的情况下接受了基因检测，发现了KIF5B-RET融合，开始接受600 mg BID靶向药 alectinib治疗（PR，7个月），由于脑转移进展增加至900mg BID，后脑转移症状严重，M女士接受了LOXO-292治疗，于是奇迹出现了，治疗两个月后，M女士肺部的病灶明显好转，脑部病灶几乎全部消失！
另一位52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤显著缩小。
甲状腺癌
61岁男性转移性低分化甲状腺癌;NCOA4-RET融合阳性
在lenvatinib后出现进展，并有呼吸急促，胸痛的症状，LOXO-292治疗八周后评估，最大肿瘤减少-72％，并且患者的症状全部消失，已经重回工作岗位。
哪些患者适合？！
相信上面的数据和案例又让一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，LOXO-292目前没有上市，只是在临床阶段，虽然获得了突破性疗法认证，距离上市也还有不短的试验。目前，只有通过去国外参加临床试验才能用到，但Rossy建议大家先接受正规的治疗，在没有更好治疗方案的情况下可以考虑，另外，由于这款药物是针对RET基因的，所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合。没做过的可以尝试进行检测。据了解，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。
LOXO-292此次临床数据令人欣喜，为患者带来了新的治疗选择，我们期待这款新药能够早市上市，造福患者！
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参考资料：
https://www.marketwatch.com/press-release/loxo-oncology-announces-receipt-of-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-loxo-292-2018-09-05
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2018/loxo-292-shows-impressive-response-rates-for-ret-positive-tumors
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/2017_LOXO292_IASLC_Presentation.PDF
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