【2018 WCLC】世界肺癌大会精彩集锦（一）

世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC于秋日风景如画的多伦多拉开序幕，经过4天的激烈角逐，各大明星肺癌药都获得的崭露头角的机会，也非常感谢工作在一线的医学工作者，为全球肺癌患者的生命希望而夜以继日！我们一起来看看有哪些可喜的成果吧！

1、达克替尼一线治疗NSCLC调整剂量后疗效依旧

美国时间9月27日，辉瑞公司宣布，美国FDA批准其创新药物达克替尼（Vizimpro，dacomitinib，民间简称804）作为一线疗法，治疗EGFR19del 和 21L858R突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。能够PK众多EGFR靶向药，突飞猛进到达一线，到底有什么本事？

2018年ASCO年会上，面纱终于被揭开，达克替尼中位总生存时间为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药！虽然达克替尼研究取得了重大突破，但研究中达克替尼的毒性是客观存在的，高达66%的患者需要调整剂量。因此，科学家针对这个问题，开展了达克替尼剂量调整试验的回顾性分析研究。在加拿大多伦多刚刚闭幕的第19届世界肺癌大会上，吴一龙教授公布了剂量调整的研究结果：

第一，达克替尼剂量从45mg减到30mg后，疗效基本相似，甚至还略微有提升，简直让人惊喜。

第二，剂量减低后，毒性明显降低，比如原来3级以上的不良反应发生率降低到个位数。

第三，最严重的腹泻问题，特别是3级以上的腹泻几乎消失，安全性明显改善。

小编着重强调的一点，减量服药后疗效基本相似，并不意味着临床上一开始就不用45mg高剂量，直接用30mg。因为这个研究是一个回顾性分析，重要性要低于临床研究本身，还不足以推翻原来高剂量的结论。所以，正确的理解姿势是：

初始剂量使用45mg，在用药几周后，根据患者耐受性可以降低剂量至30mg，不影响疗效，又降低副作用，两全其美！

2、对抗肺癌罕见靶点RET，Loxo更新数据

Loxo公司研发的LOXO-292是一种口服，特异性RET抑制剂。它不但能够抑制天然RET信号通路，而且可以抑制肿瘤可能产生的抗性机制。而这些抗性机制是限制其它疗法疗效的重要原因。LOXO-292已经获得FDA授予的突破性疗法认定。

Loxo Oncology公司在2018年第19届世界肺癌大会上，宣布了该公司的在研药物LOXO-292，在治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期临床试验的中期结果。试验结果提供了LOXO-292表现出持久活性的初步证据。

在名为LIBRETTO-001的开放标签1/2期临床试验中，携带RET融合的NSCLC患者，RET点突变的MTC患者和其它RET活性上升的癌症患者接受了LOXO-292的治疗。这些患者都已经接受过多种前期系统性疗法。39%的患者接受过铂基化疗和PD-1或PD-L1抑制剂疗法。

的中期数据分析表明，在38名携带RET融合的NSCLC患者中，26名患者出现客观缓解（依据RECIST 1.1）。总缓解率为68%（26/38）。在26名出现缓解的患者中，96%的患者仍然在接受治疗，92%（24/26）的患者仍处于缓解期。仍在接受治疗的患者的中位随访期为9.5个月。缓解期最长的一位患者已经接受治疗超过14个月。

3、BLU-667联合osimertinib新方式有望克服肺癌耐药

Blueprint Medicines在国际肺癌研究协会举办的世界肺癌大会上公布了其在研特异性RET受体抑制剂BLU-667与osimertinib（阿斯利康，Tagrisso）联用，治疗携带EGFR基因突变的难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的两项临床概念验证试验的积极结果。该试验结果同时也在《Cancer Discovery》上获得发表。在两项试验中，该组合疗法克服了以往在标准疗法中产生的由于RET融合而引起的难治性，并使肿瘤细胞显著减少。

此次公布的组合疗法的临床数据显示，两名参与试验的携带EGFR基因突变的重度NSCLC患者在接受组合疗法8周后，均获得了部分缓解（PR）。参与试验的两位重度患者都曾接受过前期治疗，并由于RET融合基因对标准治疗产生了难治性。据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估，两名患者的肿瘤各减少了78%，且组合疗法的耐药性良好。

“BLU-667与osimertinib这两种高度选择性药物的组合很有可能将成为治疗携带EGFR基因突变的难治性NSCLC的新一代疗法，”麻省总医院癌症中心医疗肿瘤学专家、哈佛医学院副教授兼试验报告资深作者Lecia V. Sequist博士说：“参与试验的两位重度患者都曾接受过前期治疗，并由于RET融合对标准治疗产生了难治性。在这次试验中，两位患者在接受组合疗法8周后都显示出了明显的积极治疗反应，这意味着BLU-667与osimertinib的组合疗法具有极大的潜力，并将支持我们在以后的试验中扩大患者的选择范围。”

4、布加替尼有望取代克唑替尼成为ALK+肺癌一线疗法

2018年第19届世界肺癌大会上，ALTA-1L研究结果公布，布加替尼（Brigatinib）或可取代克唑替尼（Crizotinib）成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗方案。

ALTA-1L试验是一项全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受Brigatinib（7天导入期90毫克每日一次，之后180毫克每日一次）或克唑替尼（250毫克每日2次）。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。

137例患者接受brigatinib治疗，138例患者接受克唑替尼治疗。首次中期分析时（99个事件），brigatinib组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib的PFS高于克唑替尼，brigatinib预计12个月PFS 为67%，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%。

独立评估委员会（IRC）确认的brigatinib ORR为71%, 克唑替尼ORR为60%。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%（brigatinib） vs 29%（克唑替尼）。没有发现新的安全性问题。在未接受AKL抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，brigatinib 较克唑替尼显著延长PFS。Brigatinib或将成为AKL+NSCLC的新一线选择。

5、Tecentriq化疗组合显著提高小细胞肺癌总生存期

罗氏（Roche）集团旗下基因泰克（Genentech）公司在2018年第19届世界肺癌大会上发布了其免疫疗法Tecentriq与化疗联用的3期试验IMpower133的良好结果。试验结果显示，该组合疗法对比单独化疗可以大幅增长广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的总生存期。该试验是首个获得总生存期（OS）大幅改善的针对ES-SCLC的免疫组合疗法3期试验。除此之外，患者的无进展生存期（PFS）也得到了增长，也在《新英格兰医学杂志》上发表。

试验数据显示，该3期试验达到了OS与PFS的共同主要临床终点。Tecentriq与化疗的组合疗法可以使意向治疗患者（ITT）的平均OS和平均PFS分别达到12.3个月和5.2个月，而单独化疗的平均OS和平均PFS仅为10.3个月和4.3个月。除此之外，组合疗法也可以大幅减少疾病的死亡率或恶化率，并显示出了与之前一致的良好安全性，且未出现任何新的安全性问题。值得一提的是，罗氏集团于今年夏季公布的3期试验IMpower132的中期数据显示Tecentriq与化疗的组合疗法在非小细胞肺癌的治疗上也达到了PFS的主要终点，但另一主要终点OS还未获得显著试验数据。

6、德鲁单抗PACAFIC研究再次问鼎新英格兰杂志

德鲁单抗（IMFINZI）能获得批准治疗肺癌，是因为一个名为PACIFIC（太平洋）的临床试验，试验结果首先发布于2017年的欧洲肿瘤内科学会年会，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。虽然“太平洋”临床试验已经成功地让IMFINZI获得FDA批准，但是之前的结果尚不完美！

在刚刚举行的2018年“世界肺癌大会”（WCLC）上，“太平洋”临床试验的OS数据终于公布了，研究结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

从数据上看，对照组中位数OS是28.7个月，而IMFINZI治疗组生存结果太好，简直是“爆表”！

截止到这次数据收集的时候，IMFINZI治疗组都没有达到中位数OS，目测至少有40个月左右！从目前的结果上看，IMFINZI治疗已经明显提高了生存率，把患者的死亡风险降低了32%！

发表的结果里有两个时间点的生存率。在12个月的时候，IMFINZI组生存率是83.1%，对照组75.3%，领先7.8个百分点；在24个月时候，IMFINZI组生存率是66.3%，对照组55.6%，领先增加到10.7个百分点，可见，随着时间的延长，IMFINZI治疗带来的效果越来越明显。OS只是IMFINZI免疫治疗的小目标，无进展生存才是真正的目标。