世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC于秋日风景如画的多伦多拉开序幕，经过4天的激烈角逐，各大明星肺癌药都获得的崭露头角的机会，也非常感谢工作在一线的医学工作者，为全球肺癌患者的生命希望而夜以继日！昨天我们报道了大会上一些亮眼的研究，今天我们一起来看看大会上有哪些中国肺癌研究者的身影！
1、探索奥希替尼在中国NCSLC患者中的耐药机制：AURA 17
上海肺科医院周彩存教授报道
在中国，奥希替尼已获批治疗EGFR TKI耐药后T790M突变的NSCLC患者，尽管初治疗效显著，但奥希替尼最终会发生耐药。ARUA 17研究是一项开放的II期单臂研究，评估奥希替尼在东亚局部晚期或转移性的EGFR TKI治疗进展后T790M突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。截至2017年10月31日，本研究检测了来自AURA 17中的107例中国耐药患者的血浆样本，探索奥希替尼的耐药机制。
AURA 17研究的总体人群为171例，本研究纳入的107例患者接受奥希替尼治疗的疗效与总体人群相当。本研究中患者的ORR为68.2％，mPFS为8.2个月，mOS为21.5个月。PD时有15例患者检测到获得性C797S突变，与T790M突变的关系均为顺式 (in cis) 。C797S突变在L858R或Ex19Del之间无差异（分别为6例和9例）。对C797S突变类型进行分析，发现了一种新的变异模式，2390_2391delGCinsCT。其它发生在EGFR基因的耐药变异包括L718Q、I744T、C775Y、G796S/D、T854I突变以及EGFR扩增。
107例患者中有82例在PD时的cfDNA中检测到EGFR敏感突变，其中45例患者检测到旁路激活，包括AKT2、ALK、DDR2、ERBB2/3、HRAS、JAK1/2、KRAS、MET、NTRK1、PIK3CA、RIT1和PTEN等变异。旁路激活的患者多见于PD时仍存在T790M突变的患者（vs PD时T790M消失：64.6% vs 55.9%）。
血浆中检测到C797S到RECIST PD的中位时间是2.8（1.4~8.4）个月。治疗3周时EGFR敏感突变的清除与较好的ORR、PFS（9.6个月 vs 4.0个月）和OS（21.5 个月 vs 11.7个月）相关；治疗6周时EGFR敏感突变的清除与较好的ORR、PFS（8.3个月 vs 4.2个月）相关，OS也看到更好的趋势（17.4个月 vs 13.0个月）。PD时存在T790M与较长的PFS（11.1个月 vs 4.2个月）和OS（19.4个月 vs 12.5个月）相关。PD时T790M的存在也与EGFR敏感突变清除相关。
EGFR C797S获得性变异是奥希替尼最常见的耐药机制。最常见的旁路基因耐药变异包括ERBB3、PIK3CA、MET、ERBB2和HRAS。EGFR敏感突变的早期清除及PD时T790M的存在与更好的ORR、PFS和OS相关。在中国NSCLC患者中观察到奥希替尼的不同的耐药机制，可以通过血浆检测早期发现耐药突变，显示出在治疗过程中进行液态活检的重要性。本研究的局限性在于分析结果仅仅局限于接受奥希替尼进展后的患者。
2、小细胞肺癌安罗替尼II期数据PFS延长3.4个月
吉林省肿瘤医院 程颖教授
据统计，仅20%的SCLC患者接受三线治疗，三线治疗的ORR较低（18-26%），患者的预后较差，mOS为4.7-5.0个月。安罗替尼作为一类高选择性的多靶点抗血管生成TKI类药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。目前，安罗替尼已经在中国获批用于既往至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。上市3个月来，救治了近万例的患者，应用前景值得期待。这一随机II期研究，旨在确认安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。
ALTER1202研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期研究，入组了年龄18-75岁，组织学确诊的SCLC患者。要求入组患者既往接受过至少2线化疗，有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶，ECOG PS评分为0-2分。入组患者随机2:1分别接受安罗替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）或安慰剂治疗。
2017年3月至2018年5月，研究共筛查了175例患者，120例患者参与随机，安罗替尼组81例，安慰剂组38例，1例患者诊断有误未纳入分析。本次分析的截止日期为2018年6月30日。主要研究终点分析显示，安罗替尼对比安慰剂显著延长PFS，两组的PFS分别为4.1 vs 0.7个月，降低了81%的疾病进展风险。亚组分析显示，各亚组患者均观察到安罗替尼一致的PFS获益。单独分析三线治疗的患者，安罗替尼组和安慰剂组的mPFS分别为4.1 vs 0.7个月。在合并脑转移的患者中，同样观察到安罗替尼组显著更长的PFS，mPFS分别为3.8 vs 0.8个月。目前OS数据尚未成熟（44.5%的成熟度），安罗替尼组和安慰剂组的mOS分别为7.3 vs 4.9个月。
安全性分析显示，安罗替尼组和安慰剂组任意级别的治疗相关的不良事件（TRAE）发生率分别为87.7%和74.4%，3-5级别的AE发生率分别为35.8% vs 15.4%。安罗替尼需要进行剂量调整的患者比例为4.9%；导致剂量中止的患者比例为7.4%。安罗替尼组最常见的AE（3-5级AE发生率）为高血压（13.6%）、厌食（1.2%）、疲劳（1.2%）和手足综合症（4.9%）。
ALTER1202研究达到主要终点，安罗替尼用于既往接受过至少2线化疗的SCLC患者，显著改善PFS和ORR。
3、阿帕替尼联合多西他赛二线治疗EGFR-的NSCLC疗效初现
南京军区南京总医院 宋勇教授
阿帕替尼作为一种新型抗VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已经获批转移性胃癌三线治疗适应症。研究显示，阿帕替尼单药应用于晚期NSCLC三线或以后显示出一定的疗效。本项前瞻性研究旨在评估阿帕替尼联合多西他赛对于EGFR野生型NSCLC患者的临床疗效和安全性。该项研究为一项开放、单臂研究，治疗方案为口服阿帕替尼（500mg/天）联合多西他赛 (60mg/m2, i.v. d1 q3w)。主要研究终点为PFS，疗效评估采用RECIST 1.1标准。
自2016年9月至2018年4月期间，共入组27 例患者。在所有入组患者中，可进行疗效和安全性评估的患者分别为23和27例。在第一个月评价疗效时，CT检查提示，23例可评估疗效患者有7例发生PR，15例SD。中位PFS为4.07个月，中位OS为9.63个月，ORR为30.43%，DCR为95.65 %。
大多数的不良事件(AEs)为1-2级。3级AEs包括高血压(n=12, 44.44%)，手足综合症(n=3, 11.11%)，腹泻(n=2, 7.41%)，口腔溃疡 (n=3, 11.11%)和血小板减少症(n=1, 3.70%)。研究中未出现4级AE或药物相关死亡事件。上述研究表明，阿帕替尼联合多西他赛用于EGFR野生型NSCLC二线治疗显示出一定的治疗潜力，该项研究仍在继续进行中。
宋勇教授认为，阿帕替尼联合化疗在晚期NSCLC二线治疗中具有非常好的应用前景，既可以改善患者的生存获益，又可以提高患者的生活质量。上述探索性研究发现，阿帕替尼联合化疗在产生较好临床疗效的同时，并未给患者带来更多的安全性问题。将抗血管生成药物联合化疗作为二线治疗方案可能是未来的发展方向之一，有望成为晚期NSCLC的一个新的治疗策略。
3、小细胞肺癌：阿帕替尼单药或联合化疗锋芒初露
中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授
我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼13项研究进行了壁报展示，惊艳登场。其中二线或以上治疗小细胞癌的研究展现出令人鼓舞的前景。
小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性，对化疗敏感的肿瘤。对于接受过二线治疗状态较差的SCLC患者，目前缺乏疗效确切且被广泛接受的治疗方案。阿帕替尼是新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要作用于VEGFR-2的胞内ATP结合位点，表现出显著的抗血管生成作用从而抑制肿瘤生长。本研究评估了阿帕替尼用于既往接受过二线及以上化疗进展的SCLC患者的疗效。
研究纳入既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLC患者进行阿帕替尼500mg qd 治疗。第一次疗效评价为用药1周期以后(4周)，之后每2个周期进行1次疗效评价(8周)。主要研究终点为PFS，根据RECIST 1.1标准评估疗效，采用Kaplan-Meier 曲线评估PFS，根据CTCAE 4.0标准评估不良事件(AE)。
2016年11月10日至2018年4月18日，研究共入组22例患者，可评估疗效患者19例。1例患者取得PR，15例患者取得SD，DCR率为84.11%，中位PFS为140天(95% CI：94.84–185.16)。尽管只有1例患者取得PR，但所有患者的靶病灶均有缩小。在治疗过程中，共报道了46例不良事件(AEs)，其中3-4级不良反应为高血压(9.09%)，白细胞减少(4.55%)和蛋白尿(4.55%)，以上不良反应均可通过减少药物剂量得到缓解。
在晚期SCLC三线或四线治疗中，阿帕替尼显示出确定的疗效。为进一步探索阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效，需要在更大样本量人群中进行验证。
5、帕博利珠单抗：Keynote－032结果公布，Keynote－033值得期待
中山大学附属肿瘤医院张力教授
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在国际上已经获批用于肺癌的一线、二线治疗，那么这个药物对中国患者的安全性和有效性是否与西方人一致？Keynote－032研究的目的就是回答这一疑问。这项研究获得了国内学者的广泛关注。Keynote－032是一项I期临床研究，入组中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗以后的患者，患者随机接受帕博利珠单抗2mg/kg、10mg/kg或固定剂量200mg, qd, Qm治疗，直至疾病进展。临床试验搜集患者的药代动力学（PK）、安全性及有效性数据。
Keyonote－032研究的结果已经在今年的世界肺癌大会上以壁报形式展现。疗效方面，客观无进展生存率为14.3%，中位疾病控制时间5.2个月，中位PFS 2.3个月，结果与国外的研究数据相似。PK数据也与国外研究的数据一致。主要研究不良反应仍然是与免疫相关的一些皮疹、腹泻等。由此可见我国晚期NSCLC患者使用帕博利珠单抗的安全性及耐受性与国外患者一致。
基于Keyonote－032的研究结果，目前正在进行的是Keyonote－033临床试验。这是一项在我国进行的注册III期研究，目的是评价多西紫杉醇vs帕博利珠单抗二线治疗疗效。入组含铂方案治疗失败且PD－L1表达>1%的患者，随机接受多西紫杉醇或帕博利珠单抗治疗，研究终点为疾病控制率和PFS，研究的结果值得期待。
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