德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，免疫检查抑制剂和阻断正常DNA损伤修复（DDR）的靶向治疗组合，在小细胞肺癌（SCLC）小鼠模型中实现了显着的肿瘤消退，这可能成为小细胞肺癌这种侵袭性癌症治疗的新方法。
根据这项发表的临床前研究表明，PARP抑制剂olaparib（奥拉帕尼，乳腺癌靶向药——针对BRCA基因突变）和其他DDR抑制剂可诱导快速免疫反应，并使SCLC细胞对免疫疗法更加敏感，而以前的研究表明，小细胞肺癌对单独免疫疗法是有抗性的。
小细胞肺癌是最具侵袭性的癌症之一，所有肺癌中约占15％，美国每年约有30,000名患者，该研究作者MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤科副教授Lauren Averett Byers解释说。
根据Byers的说法，晚期SCLC的标准治疗方法是化疗，但复发很常见，平均生存期仅为12个月左右。大约30年来，这种方法没有变化，但最近使用免疫疗法与化学疗法相结合（PD-L1抑制剂阿特朱单抗与卡铂和依托泊苷联合，预计FDA于2019年3月18日批准）已成为一种新标准。然而，能获益的患者很少。
LAUREN AVERETT BYERS，MD安德森
“尽管使用免疫疗法彻底改变了我们治疗肺癌的方式，但我们发现小细胞肺癌可以非常有效地逃避免疫系统，反应率很低，”Byers说。“但是，我们希望为患者做得更好，我们认为还有很大的进一步改善空间。”
以前，Byers发现DDR途径在SCLC中具有高活性，并且用PARP抑制剂（包括奥拉帕尼、尼拉帕尼等药物）和CHK1抑制剂等药物阻断这些途径在实验室中有效治疗SCLC。此外，已显示具有大量DNA损伤的小细胞肺癌对免疫疗法的反应更好。
“因此，我们预测如果将PARP抑制剂或其他导致DNA损伤的药物与免疫疗法相结合，免疫治疗药物会有更大的应答，”Byers说。“我们在研究中发现，免疫治疗中加入PARP抑制剂或CHK1抑制剂，肿瘤急剧缩小。事实上，在某些情况下，肿瘤会完全消失。”
结合CHK1抑制剂prexasertib或PARP抑制剂奥拉帕尼以及针对PD-L1的免疫检查点抑制剂导致SCLC小鼠模型中显着的肿瘤消退，而单独的免疫疗法没有效果。
PARP抑制剂和免疫疗法的组合在短短一周内就导致所有治疗的小鼠（100%）肿瘤完全消退，已经找不到可用于进一步分析的肿瘤。CHK1联合治疗也导致60％的治疗小鼠肿瘤完全消退。
研究人员发现，DDR抑制剂激活了小鼠的免疫反应，导致肿瘤中能致死癌细胞的免疫细胞增加。该过程由STING途径控制，该途径通常用于检测病毒或细菌感染的信号。在这种情况下，STING途径响应DNA损伤以激活免疫系统，从而使SCLC细胞对免疫疗法治疗敏感。
“这项研究的结果非常引人注目，因为我们在免疫疗法中加入靶向药后，所观察到的不可思议的应答反应，”Byers说。“我认为我们的研究结果可以迅速转化为小细胞肺癌治疗手段及其他癌症类型。”
目前，全球有正在进行针对SCLC患者的PARP抑制剂或免疫疗法的临床试验。Byers及其同事希望在今年晚些时候开展临床试验验证联合疗法，并期望这也可能对其他癌症类型有效，例如DNA损伤增加的常见癌症——BRCA突变乳腺癌和卵巢癌。
临床试验
广泛期小细胞肺癌PARP抑制剂剂在一线铂类化疗后维持治疗的研究
Niraparib（尼拉帕尼）是一种PARP抑制剂，已经获得FDA批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌治疗。该研究是一项2：1随机、双盲、安慰剂对照、多中心、第3阶段研究，评估一线铂类化疗后广泛期小细胞肺癌维持治疗的疗效和安全性。
入选标准：
年龄18-75岁
组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌（ED SCLC）
完成4个周期的一线铂类疗法（顺铂或卡铂，加上依托泊苷）后临床获益（部分反应[PR]或完全反应[CR]）
ECOG表现状态为0或1
受试者必须具有足够的骨髓、肾和肝功能
排除标准：
中枢神经系统（CNS）转移的患者
最后一次化疗后巩固放疗的患者
胸腔积液的患者
招募医院：上海交通大学附属上海市胸科医院
这是一项广泛期小细胞肺癌的III期二线治疗研究，有研究证实PARP抑制剂对于小细胞肺癌维持治疗有很好的效果，对于国内一线治疗后没有其他意向治疗方案选择的小细胞肺癌患者，可以考虑参加本项临床试验，详情咨询全球肿瘤医生网医学部，.
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/uotm-sc021519.php
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03516084?term=PARP&cond=SCLC&draw=3&rank=4&show_locs=Y#locn
