近两年，免疫疗法无疑已经改变了NSCLC的治疗前景。将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。
那么问题来了，对于晚期非小细胞肺癌患者，如何选择适合自己的pd-1？使用前应该检测哪种生物标记物？今天Rossy为各位病友整理了关于pd-1大家最关心的几大问题，供大家参考。
- 肺癌获批的四大免疫治疗药物用药信息汇总。
- 四款免疫药物治疗肺癌的效果如何？
- 肺癌患者使用PD-1之前需要做哪些检测？
- 关于PD-1，肺癌患者关心的五大问题解析。
肺癌获批的四大免疫治疗药物用药信息汇总
现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌。
Pembrolizumab（帕博丽珠单抗）
nivolumab（纳武利尤单抗）
atezolizumab（阿特朱单抗）
durvalumab（得瓦鲁单抗）
前三种被批准用于已经转移到肺以外的其他器官的肺癌患者。帕博丽珠单抗也被批准与化疗联合用作转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
得瓦鲁单抗被批准用于III期无法手术，放化疗后病情没有进展的非小细胞肺癌患者，这些患者的目标是尽可能延缓癌症的进展。其中纳武利尤单抗已经在中国上市。Rossy特别整理了以下各类免疫治疗药物专门针对肺癌的用药信息汇总表格，请大家收藏。
肺癌四大免疫治疗药物用药信息汇总表
四款免疫治疗药物对肺癌的效果如何？
1
O药
1. Opdivo单药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后，疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
2. 无论PD-L1表达与否，所有的鳞癌以及非鳞癌患者均能获益。
CheckMate-078的关键、随机III期临床研究结果显示：
与化疗相比，Opdivo可降低死亡风险32%；
无论PD-L1表达与否，所有鳞癌以及非鳞癌患者均能生存获益；
Opdivo的客观缓解率（17%）是多西他赛组（4%）的四倍。
3、没有PD-L1表达，Opdivo+Yervoy的一年无进展生存率也能比化疗组高出5倍！
在CheckMate-227试验中，与标准化疗相比，Opdivo与化疗形成的组合疗法在PD-L1表达量小于1%的肺癌患者群体里，可以显著延长无进展生存期。而Opdivo与低剂量Yervoy联用，也能取得较好的一年无进展生存率（45%，化疗组为8%）。这些结果有望让我们更好地理解哪些人能从免疫联合疗法中受益。
2
K药
1、早期肺癌患者，手术之前使用keytruda治疗，45%的患者肿瘤退缩！说明了早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长！（柳叶刀）
2、K药联合PC方案（培美曲塞+卡铂）化疗一线治疗非小细胞肺癌可不用检测PD-L1表达。
在IV期肺癌中，根据KEYNOTE-189的结果，免疫联合化疗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，不管PD-L1表达如何，病人都能获益。总生存期和无进展生存期都超过了化疗。
3、K药联合卡铂和紫杉醇，作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。
3
T药
atezolizumab（Tecentriq，民间称T药）与贝伐单抗（Avastin）、卡铂和紫杉醇联合使用，用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，但PD-L1表达不是必需的，不用考虑PD-L1的表达情况，换句话说不用为了这个疗法单独再做一次基因检测。
4
I药
过去的20年里，III期肺癌是最容易恶化的情况，如今我们不用只监测、等待，我们有了可以提高生存率的药物durvalumab。
在PACIFIC试验中，患有局部晚期，不可切除的III期NSCLC的成人患者无论非鳞状和鳞状组织学，durvalumab治疗组对比安慰剂组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著提高。
除了PD-L1阴性患者，治疗结果与PD-L1 25％或≥25％无关。此外，
实际上不管有没有EGFR突变，使用Durvalumab都是有效果的。当然，在没有突变的人里面，效果会更好，有突变的话效果稍微弱一点。但是参考现在常规的指南，如果有突变的话，还是应该是先使用EGFR靶向治疗的这些方法。
小结
- 当PD-L1表达≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突变阴性患者，一线可以直接选用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。
- 对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。
此外，相关研究证实，KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好！
肺癌患者在使用PD-1之前应该进行哪些检测？
目前，临床医生同时参考TMB和PD-L1表达作为肺部免疫治疗和化疗治疗标志物。Rossy之前给大家整理过一篇解读预测PD-1疗效五大生物标记物的文章，大家可以参考：如何提前预知PD-1的疗效？五大预测因子全面解析！
TMB
TMB检测存在自身的特点：第一，TMB有别于PD-L1表达， PD-L1表达低的病人不一定TMB低，也可能存在TMB高的情况。所以考虑免疫治疗的患者需要同时进行PD-L1或者TMB检测。
根据FDA批准的基于组织的下一代测序（NGS）foundation和MSK-IMPACT测定，TMB测试有2个不同的参数。
foundation查看324个基因并计算同义和非同义突变，然后使用生物信息学减去种系突变。通过该测定，每兆碱基10个突变被认为是“高”TMB。
MSK-IMPACT测定检查468个基因并计算非同义突变并使用患者匹配的血液样品减去种系突变。根据该测定，每兆碱基约7个突变被认为是“高”TMB。
PD-L1
目前，PD-L1检测使用50％的cutoff值（临界值）来确定患者是否应该单独使用pembrolizumab，或者是pembrolizumab与化疗联合使用。适用于非小细胞肺腺癌患者和非小细胞肺鳞癌患者。
小结
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞肺癌的国内患者，国内肺癌治疗界一般都会建议做一个PD-L1检测。如果PD-L1≥50%，无论是鳞癌还是非鳞癌，初治的、无基因突变的非小细胞肺癌病人都可以用K药治疗，以取得当前最大的生存获益机会。
当然，对于免疫检查点抑制剂的临床应用，美国都是研究最多且临床经验最丰富的，美国的肺癌专家根据目前有关TMB和PD-L1的信息对患有肺癌的化疗和/或免疫治疗患者进行分层。
- 对于具有高PD-L1表达和TMB的“热”或发炎肿瘤的患者，给予抗PD-1单一疗法。
- 对于PD-L1高表达但TMB较低的患者，给予化学免疫疗法。
- 对于那些TMB较高但PD-L1表达低或阴性的患者，给予化学免疫疗法或抗PD-1 / CTLA-4疗法。
- 此外，对于具有低TMB和低或阴性PD-L1表达的“冷”或非发炎肿瘤的患者，在有或没有免疫疗法或可能的细胞免疫疗法的情况下进行化疗。
Rossy提醒广大的肺癌患者，在使用PD-1之前，一定要选择的检测公司进行生物标记物检测，然后要咨询北上广甚至美国的肺癌专家制定精准的用药方案，也可以咨询全球肿瘤医生网的医学顾问。（）
关于PD-1，肺癌患者最关心的五个问题
1、PD-L1低表达的患者可以使用PD-1单抗治疗么？
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，只要PD-L1表达阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可能从K药单药治疗初治的中获得生存获益，从而延长生命。也有专家建议，PD-L1表达在1-49%之间的患者，如果可以耐受化疗的话，患者也可以采用K药加上化疗的方案。
2、对于PD-L1检测阴性的初治患者，可以用PD-1单抗吗？
最近多个PD-1单抗联合化疗的研究结果则证明，即使PD-L1检测阴性，或者没有条件检测PD-L1， PD-1单抗联合化疗治疗也能为鳞癌或非鳞癌非小细胞肺癌患者带来单纯化疗更显著的生存获益。
对于PD-L1阴性的非小细胞肺癌的病人，无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，如果之前未曾接受化疗治疗，在接受K药联合化疗治疗后，相比仅接受化疗治疗的病人，都可获得更长的生存获益，这样的数据，对于那些PD-L1表达阴性或没有条件检测PD-L1的病人是一个利好的消息。
3、正在使用化疗的病人能否能换用或加用PD-1单抗吗？
无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，K药联合化疗治疗治疗的效果肯定比单用化疗好，但正在用化疗的病人换用PD-1单抗是否也能获得比单用化疗更好的疗效呢？
放疗和化疗之后会杀死一些肿瘤细胞，从而释放肿瘤抗原，激发人体免疫，这个时候，如果再给与PD-1单抗治疗，理论上来说，抗肿瘤效果会更强。当前也有初步的研究结果表明，在同步放化疗之后进行PD-1单抗或PD-L1单抗的免疫维持治疗，效果很好，显著延长生命。
4、刚刚确诊的病人，是先开始化疗，等化疗失败后用pd-1还是直接用pd-1？
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，早用PD-1单抗，比晚用带来更优越的生存获益。
5、PD-1耐药后应该怎么办？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
参考资料：
https://www.onclive.com/conference-coverage/winter-lung-2019/using-tmb-and-pdl1-together-to-guide-immunotherapy-decisions-in-nsclc?p=2
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