抗癌“神钥”，为无突变的肺癌患者解锁新希望！
毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。
最近随着靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，如果存在一些敏感突变，可以直接使用无进展生存率高，副作用小的靶向药。
但是，另一大半没有基因突变的患者就“比较惨”：确诊之后，只能首选化疗，无进展生存率在15%到32%之间，中位生存期8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用也大。十几年过去了，无敏感突变的肺癌患者，一线治疗还是只能选择化疗，生存期和生活质量远低于EGFR或ALK突变患者。
不过，随着以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗的崛起，无突变肺癌患者迎来了春天，多个全球大型三期临床数据表明：相比于单独化疗，患者一线治疗直接使用PD-1/PD-L1抗体+化疗，无进展生存率更高，生存期也更长。
称帕博利珠单抗为“神药”可能不合适，但它更近似于一把“神钥”，因为它不但开启了NSCLC肿瘤免疫一线治疗的时代，而且让我们看到一线治疗为改善患者生存获益所带来的无限“可”能。
——程颖教授
获批适应症
与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。
获批数据
此次K药获批一线治疗主要是基于KEYNOTE-189三期临床试验，入组的病人要求是晚期非小细胞肺癌且没有EGFR和ALK突变。
实验组的病人使用Keytruda联合培美曲塞和顺铂或卡铂，对照组病人使用培美曲塞联合顺铂或卡铂化疗。
试验结果表明不管是总生存期还是无进展生存期，Keytruda和化疗的联合都是一记重拳，而绝对不只是锦上添花而已。
结果显示：
总缓解率（肿瘤显著缩小比例）是单用化疗的两倍以上，48%对19%。
更重要的，是免疫疗法联合标准化疗后，显著提高了患者总生存率和无进展生存率，让死亡风险降低了51%。对于晚期肺癌患者而言，这是非常大的进步。
图1： “K+C”组相比对照组显著改善患者OS
图2： “K+C”组相比对照组显著改善患者PFS
值得注意的是：
1.这次的临床试验中，无论PD-L1表达量高还是低，患者整体都能从K药+化疗中获益，而且不同表达的患者的获益程度类似。
2.肺鳞癌和非鳞癌都能从中获益，虽然这次获批的是非鳞癌亚型，但另一个临床试验（代号为Keynote-407），显示对肺鳞癌也有非常不错的结果，中国也已经递交了这个适应症的上市申请，应该不远了。肺鳞癌患者也可以从免疫疗法中获益。
3.有EGFR突变或ALK融合突变的患者不适合一线使用免疫疗法，首选靶向药物。
Keytruda药品信息大汇总
1、keytruda药品信息
PD-1抗体帕博利珠单抗注射液
商品名：可瑞达
英文名：keytruda
生产厂家：默沙东
2、keytruda在国内获批的适应症
- 晚期恶性黑色素瘤
- 与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）
3、keytruda在国内的价格
4、FDA批准的Keytruda适应症大全
肺癌患者使用Keytruda需要注意的五大问题！
1.使用前需不要接受PD-L1检测？
根据KEYNOTE-024结果，如果PD-L1表达≥50％，那么非小细胞肺癌患者接受派姆单抗pembrolizumab（Keytruda）与化疗相比，总生存期（OS）会增加一倍以上，基于这一结果，将PD-L1的阈值（cut off值）定为50％。而当PD-L1表达低于50％，治疗决策就取决于癌症是鳞状还是非鳞状。
PD-L1≥50％
当PD-L1表达为50％或更高时，不管是肺鳞癌还是肺腺癌，单药pembrolizumab优选作为NSCLC的一线疗法。但EGFR或ALK突变患者应接受靶向药物，而不是免疫疗法。（NCCN指南达成共识）
PD-L1 <50％
FDA正在审查pembrolizumab单药治疗对局部晚期或转移性非鳞状或鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的应用，PD-L1表达水平≥1％且无EGFR或ALK基因突变。
在最终结果公布前，PD-L1表达低的患者也不用灰心，指南对不同的肺癌类型给出了相应的免疫治疗选择：
非鳞癌
新NCCN指南更新，对于PD-L1 <50％，患有非鳞状晚期或转移性非小细胞肺癌，添加的方案是派姆单抗pembrolizumab联合培美曲塞（Alimta）和顺铂或卡铂作为初始全身治疗选择。
鳞癌
对于鳞状非小细胞肺癌患者，首选的方案是派姆单抗pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或白蛋白-紫杉醇（Abraxane），FDA于2018年10月批准用于该适应症。
所以，对于肺癌患者来说，在使用前还是要选择的机构进行检测，关于到底检测PD-L1还是检测TMB，这两个指标并不冲突，TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以再测一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1；这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的（具体病情，具体分析）。
2.肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗？
许多患者认为PD-1是种神药，仿佛一针下去就可以药到病除。所以，大家在用药决策上，是能拖就拖。要么尝遍世间能用的其他药，要么问遍身边的所有医生，只有当药物无效、患者身体严重衰弱的时候，才匆匆忙忙选择PD-1 。
殊不知，为时已晚。
PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞，这一般都需要2个月的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。而且在这生效时间之前，肿瘤有可能是会持续生长的！！
在对许多患者随访中发现，有相当一部分患者，拖到患者肝肾功能损伤、生活无法自理了，才开始考虑用药治疗，却已经错过了 治疗时机，医生在评估情况后，也只能遗憾地拒绝用药治疗。
同时，也有一部分患者，正因为没有留够充足的时间，在药物生效之前就已经坚持不住了，令人唏嘘。
所以，给大家两个建议：
1、 当断则断，尽快找到身边最有经验的医生，做出决策；
2、 不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1。
3.哪些肺癌患者不适合接受PD-1治疗？
1、 间质性肺炎：免疫性疾病，不用说啦，肯定不能用。用完大概率会害了病人，所以三思三思再三思！
2、 肝肾功能不全：这个应该很容易理解。不过如果肝癌或者肾癌的患者，这里功能不全的定义需要重新评估。这种评估需要专业的医生来判断！
3、 生活难以自理：这个，都已经到这个状况，病人应该已经很严重了。既受不了病情进展的两个月，也受不了药物联用的副作用。所以建议还是把重心放在提高生活质量上吧。
4.PD-1耐药后应该怎么办？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
5.PD-1治容易出现哪些副作用以及如何处理？
PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。
肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。
肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。
肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。
内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。
肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。
皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。
大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。
其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。
严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。
使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。
此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。
对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生咨询。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。
对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。关于非小细胞肺癌的免疫治疗方案可点击：
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Lennes, Inga，T
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
擅长领域：肺癌、胸部肿瘤、食道癌、胸腺瘤
Christopher Azzoli
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
ASCO临床实践指南委员会主席
