Larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）是FDA批准的首个TRK抑制剂，在109例患有各种TRK融合肿瘤的患者中达到了81％的客观缓解率！也就是说这款药对81的患者都是有效的，我们知道的大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1的平均无进展生存率也仅有20~30，因此，拉罗替尼的无进展生存率绝对是绝无仅有的！针对17种癌症有效的传奇抗癌药LOXO-101震撼上市！这7个问题一定要了解！
但是和所有的靶向药一样，总会出现的一个问题是出现耐药问题。
TRK基因突变的癌症患者会对TRK抑制剂（如Loxo Oncology的larotrectinib药物）产生抗性，因此LOXO-195被研发用于治疗这类TRK基因突变的癌症患者。
第二代TRK抑制剂LOXO-195
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观！
在2017年6月3日，在《Cancer Discovery》杂志上在线刊登了新药LOXO-195在治疗2个病人时获得的惊艳数据。
成人LMNA-NTRK1重排的结直肠癌
该患者在LOXO-195开始治疗后立即出现快速临床反应，腹痛和腹胀症状明显减轻。治疗4周后复查，肿瘤负荷降低38％！伴随着FDGavidity的解决，随着治疗持续，肿瘤负荷继续减小，达到58％！一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！
耐药后 使用2代药一个月后
小儿ETV6-NTRK3重排的纤维肉瘤
该患者之前头部肿块非常明显，用手都能摸得到，开始接受LOXO-195治疗后15天内的颈部区域看到明显的肿瘤消退，治疗28天后，磁共振成像（MRI）显示部分反应，肿瘤消退至少30％（图3D）。 66天治疗后，显示持续响应。
ETV6-NTRK3-A重排乳腺类分泌癌
左侧CT显示了在克唑替尼进展后，接受LOXO-195治疗9周时，CT显示对治疗有显着的部分反应，右半胸胸膜转移减少，21日时进一步缩小，肿瘤负荷少89％！
而刚刚在美国亚特兰大AACR会议上公布的研究显示：在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后，LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”
这是一项一期试验，所以入组的患者不多，一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组，包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤，最常见的是肉瘤（16％），胃肠道间质瘤（13％），胰腺癌（12％）和乳腺癌（各20％）。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib，9例接受过恩曲替尼entrectinib，1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。
截至2018年12月3日，29名患者的治疗效果可以评估，10名患者（34％）出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。
“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 剂量和时间表仍在探索中。
NTRK基因融合介绍
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）
NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合
NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合
3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。据估计，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。值得一提的是，larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。
如何进行NTRK基因检测？
看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的患者多了一份希望，但是想使用这款新药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。
那么患者该如何检测NTRK融合呢？一般的基因检测可以吗？我们先来了解以下几点：
一、TRK融合有哪些融合类型？各占比多少？
TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%）。
二、NCCN指南推荐：使用NGS进行NTRK基因融合检测 ！
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
因为我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。因此，二代测序最具优势。
目前，罗氏正在与旗下公司Foundation Medicine公司共同开发一种利用下一代测序的新诊断方法，帮助识别最有可能从entrectinib治疗中获益的NTRK基因融合和ROS1阳性患者。
世界上第五位使用LOXO-195的患者
46岁的Acra Samuels和丈夫在蒙大拿州西南部经营一家滑雪场，她们有三个儿子，分别15、18、20岁，本是幸福的五口之家因为三年前的一纸癌症诊断被打乱。
Samuels在Dana-Farber / Brigham妇女癌症中心，外科医生Monica Bertagnolli博士为她做了部分结肠切除的手术。
2016年Acra Samuels从蒙大拿飞来Dana-Farber复查时发现，她的结肠和肝脏布满了无法阻止的复发性肿瘤。一位医生曾预测她的生存时间不会超过六个月.....
基因检测发现救命的罕见突变！
世界的癌症中心Dana-Farber的肉瘤和骨肿瘤中心主任George Demetri博士和医学博士Michael Nathenson都要求马上对她的肿瘤进行基因测试，结果显示似乎是肉瘤 ，但其确切类型不立即清楚。同时，她的肿瘤存在TRK融合，”Demetri博士说。这种突变很少见，但非常幸运的是，这种突变通常对一种新药物--称为LOXO-101或特异性靶向TRK融合蛋白larotrectinib响应强烈，详情点击：发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101研究数据公布！无进展生存率75%！
Samuels已经瘦了25磅，她来到丹娜法伯参加实验性药物LOXO-101的临床试验，开始服用LOXO-101后，她说“这简直太棒了，感谢上帝对我的眷顾。”她能够吃东西，体重增加，精力充沛，扫描显示腹部肿瘤明显缩小。治疗持续响应了七个月，
然而，正如靶向药物在治疗癌症时经常发生的那样，Samuels的肿瘤对LOXO-101产生了抗性，2017年6月的扫描显示肿瘤在她的骨盆和腹部内迅速生长。幸运的是，LOXO 这家公司在研发LOXO-101的同时，针对其抗药性，开发了下一代药物LOXO-195。
塞缪尔斯成为世界上第五位服用新药LOXO-195的患者，几周内肿瘤迅速缩小。
“我有三个儿子，当我被诊断为癌症的时候，我只希望能抚养他们长大，看他们都从高中毕业。“
结语
关于LOXO-195，FDA正式批准LOXO-195作为试验性新药，在全球范围内开展临床I期和II期试验。
对于国内的癌症患者来说，最好的方式是参加临床试验，但前提是要有NTRK系的突变，所以先去看看你的基因检测报告吧，想参加临床试验的欢迎登录全球肿瘤医生网医学部获得更多信息！
参考资料：
https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/loxo195-active-after-initial-antitrk-failure-in-multiple-tumor-types
https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1306
