免疫细胞（粉红色和红色）攻击产生新抗原（蓝色和橙色）的肿瘤细胞（蓝色）。疫苗可以帮助训练免疫细胞识别新抗原。
图片来源：J Immunol Res 2017.doi：10.1155 / 2017/5210459。CC BY 4.0。
近期，科学家开发出一种疫苗，可以摧毁林奇综合征（Lynch）DNA在小鼠体内制造的突变细胞，并有朝一日可能会预防具有遗传性疾病Lynch综合征的人患结肠直肠癌。
该研究报道，在林奇综合征（Lynch）小鼠模型中，用少至4种肿瘤抗原接种疫苗可产生抗原特异性反应，减少肠道肿瘤，并提高存活率。
根据近期AACR年会提供的数据，这项人类前期研究表明，有可能为Lynch综合征患者开发一种预防癌症的疫苗。
致癌性基因遗传病--林奇综合征
林奇综合征，通常被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种遗传性疾病，这可能是由父母遗传给孩子的基因突变引起的，会增加许多类型癌症的风险，包括结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、肾癌、脑癌和胆管癌。特别是结肠癌和直肠癌。患有林奇综合征的人患结肠直肠癌的风险为70％至80％。
在美国，每年诊断出大约140,000例结直肠癌新病例。这些癌症中约有3％至5％是由Lynch综合征引起的。
预防林奇综合征的疫苗横空出世
目前，患有林奇综合征的患者只能通过频繁的筛查和预防来尽量避免结直肠癌，低剂量阿司匹林也在临床试验中被证实可以降低结直肠癌的患癌风险。
而疫苗可以提供另一种可能更有效的方法来阻止癌症的发展。
近期，研究人员已经迈出疫苗研发的重要一步，预防癌症的高危疾病，林奇综合征（Lynch）。
由威尔康奈尔医学博士Steven Lipkin领导的科学家在最近的美国癌症研究协会年会上报告了NCI资助的癌症预防疫苗测试结果。与未接种疫苗的小鼠相比，该疫苗在林奇综合征小鼠模型中阻止了结肠直肠肿瘤的生长并延长了小鼠的存活期！
主要研究人员，纽约威尔医学系研究副主席，Lipkin博士及其同事计划确定在Lynch综合征患者的早期结直肠肿瘤中发生的共有新抗原。该项目通过癌症“探月计划”免疫肿瘤转化网络获得美国国家癌症研究院（NCI）资助。
Lipkin博士指出，如果癌症预防疫苗的人体试验确实取得进展，将需要几年的时间来确定它是否有效。
与此同时，他的团队正在使用小鼠模型来更好地了解疫苗的确切运作方式以及增长的癌细胞如何抵抗其影响。
发现林奇综合征癌症的共同突变
Lynch综合征是由遗传性基因突变引起的，这种突变可以防止细胞分裂时出现的DNA错误的修复，这种错误称为错配修复缺陷。
这就像没有使用DNA拼写检查器一样。没有这种防御，DNA错误会在细胞中积累，最终可能导致各种癌症。
被称为微卫星的短重复DNA片段特别容易出现DNA错配。存在错配修复的肿瘤最终会累积这些微卫星的变化，这种情况称为微卫星不稳定性。
微卫星不稳定性肿瘤可能产生新的蛋白质，称为新抗原，对身体来说是外来物质，可以触发免疫系统对制造这些蛋白质的细胞发起攻击。
于是，研究人员发现了更重要的信息，在患有Lynch综合征的人中形成的肿瘤通常具有相同的微卫星突变，比如在60％至80％具有错配修复缺陷的结肠直肠癌的人中会出现TGFBR2基因中的特定微卫星突变。
开发和优化癌症疫苗
2011年，来自德国海德堡国家癌症研究中心的研究人员开始对患有晚期结直肠癌的人进行新抗原疫苗的临床试验，这些患者的微卫星不稳定性很高。
首先，科学家从Lynch综合征小鼠模型中发现的32个结肠直肠肿瘤中搜索DNA，并鉴定了13个共有突变。
然后，研究人员使用一种算法来预测哪些共享突变会产生新抗原，最终确定了10种。当他们将这10个新抗原注射到小鼠体内时，四个会引发强烈的免疫反应。
将这四种新抗原组合以产生小鼠疫苗。他们发现，在Lynch综合征小鼠模型中使用疫苗加佐剂可以减少结直肠肿瘤的发展并延长生存期。
“这是首批使用可能由DNA错配修复缺陷形成的新抗原癌症免疫预防疫苗之一，”Umar博士说。
接下来，研究人员确定将疫苗与其他治疗方法相结合是否可以提高其疗效。比如，一种常用的止痛药萘普生（Naprosyn），被证实在减少小鼠模型中结肠直肠肿瘤的发展方面，萘普生优于阿司匹林或对照治疗。萘普生似乎也增强了疫苗的功效。用疫苗加萘普生治疗的小鼠比单独接种疫苗或接种疫苗加阿司匹林的小鼠寿命更长。疫苗加萘普生组的免疫细胞比单独接种疫苗或疫苗加阿司匹林组的小鼠更能识别疫苗新抗原。
结语
患有Lynch综合征的人将成为癌症预防疫苗的候选人，如果开发出来的话。
目前的NCCN指南建议对患有结肠直肠癌和子宫内膜癌的人进行微卫星不稳定性检测。如果患者的肿瘤检测微卫星不稳定性阳性，则建议对其进行Lynch综合征检测。如果确诊为Lynch综合征，建议对患者的一级亲属进行检测，防患于未然。
建议高危人群可以进行肿瘤遗传易感基因筛查，具体筛查类型请咨询全球肿瘤医生网医学部（），根据个人家族史及风险因素进行评估后选择：
- 肿瘤遗传易感基因检测（全面139个基因）：
- 涵盖人类基因组中与癌症遗传相关的139个基因，涉及20类癌症和70种癌症相关的遗传综合征
- 肿瘤遗传易感基因检测（常见23个基因）：
- 涉及8种高发癌症及14种常见遗传综合征
- 肿瘤遗传易感基因检测（女性18个基因）：
- 涉及3种高发女性肿瘤，5种相关遗传综合征
- 肿瘤遗传易感基因检测（消化道17个基因）：
- 涉及5种高发消化道肿瘤，8种相关遗传综合征
- 乳腺癌+乳腺癌：BRCA1/2基因
- 结直肠癌：17基因
- 全部肿瘤：44基因
参考资料：
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/vaccine-prevents-colorectal-lynch-syndrome
