肾细胞癌时最常见的肾癌类型，占肾癌总数的90%。据统计，全世界在2018年有40多万新确诊RCC患者，并且有17.5万人因此去世。
针对转移性RCC的治疗自2005年 以来取得了长足的进步，多种靶向VEGF受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批成为RCC的一线疗法，其中包括舒尼替尼和帕唑帕尼。而舒尼替尼在过去十几年来一直是一线患者的标准疗法之一。
4月25日，基于KEYNOTE-426的研究结果，美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗（Keytruda）联合阿西替尼一线用于晚期肾细胞癌患者。这是首个PD-1抗体+靶向联合疗 法获批，正式开启了“免疫+靶向”治癌的新时代。
不到一个月，FDA又批准将avelumab（Bavencio）和阿西替尼（Inlyta）联合用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗。
该批准是基于关键性III期JAVELIN Renal 101试验的结果，该试验表明，与意向治疗人群中的舒尼替尼（Sutent）相比，avelumab（Bavencio）和阿西替尼联合治疗减少疾病进展或死亡风险31％，并且不用考虑这些未接受过治疗的晚期肾癌患者的PD-L1表达如何。
在JAVELIN Renal 101研究中，886例晚期或转移性RCC患者按1：1随机分组，每2周静脉注射10 mg / kg avelumab加口服阿西替尼5 mg，每日2次，共6周；对照组口服舒尼替尼50 mg，每天一次。
结果显示，在PD-L1阳性人群中，avelumab联合阿西替尼的无进展生存期为13.8个月，而舒尼替尼为7.2个月，疾病进展或死亡风险降低39％。联合疗法的缓解率为55.2％，其中包括4个完全应答（CR）和51个部分应答（PR）; 舒尼替尼组的缓解率为25.5％。
在总体人群中，avelumab联合阿西替尼组与舒尼替尼组的无进展生存期分别为13.8个月和8.4个月；缓解率为51.4％和25.7％。
由以上两组结果可以看出，PD-L1的表达与否，并不影响治疗效果，联合治疗组的无进展生存期均为13.8个月，也就是说，采用avelumab联合阿西替尼联合一线治疗肾癌不用进行PD-L1表达的检测。
关于安全性，联合治疗组的副作用发生比例更少，分别为4％和7％，患者出现3/4级治疗相关不良事件，最常见的是腹泻（5％vs 3％）。4％的不良事件使得avelumab联合阿西替尼治疗停药，而舒尼替尼组是8％。
纪念斯隆凯特林癌症中心的研究人员表示，今天FDA批准avelumab与阿西替尼联合使用，为晚期肾癌患者提供一线治疗方案，将PD-L1免疫治疗与多靶点激酶抑制剂相结合，与舒尼替尼单药相比，大大降低肾癌进展或死亡风险，且应答率加倍。
肾癌靶向药大盘点
肾癌的靶向药物有两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂。
1、抗血管生成类的靶向药物
透明细胞肾癌具有VHL基因突变（突变频率达36%），这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。一些TKI类药物通过阻断VEGF来控制肿瘤新血管的形成。
❆ 贝伐珠单抗（安维汀®）：靶点VEGFA。2010年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。与安慰剂相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者的无进展生存期(PFS)显著延长，中位PFS：10.2个月 vs 5.4个月，客观缓解率(ORR)也显著提高，ORR为30% vs 12%。接受贝伐珠单抗与interferon alfa联合治疗的患者中位总生存期(OS)为23个月vs 21个月(单独接受interferon alfa治疗)。
❆ 索拉非尼（多吉美®）：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。2006年9月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。2006年，作为进入中国市场的第一个肾癌分子靶向药物，索拉非尼开启了晚期肾癌靶向治疗的大门。索拉非尼一线治疗晚期肾癌患者生存获益显著，无进展生存期(PFS)约9.1个月，总生存期(OS)长达29.3个月。
❆ 阿西替尼（英立达®）：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR。2015年4月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。阿西替尼用于一次全身治疗失败后进展的肾细胞癌，中位无进展生存期：6.7个月；中位总生存期：20.1个月；客观缓解率：19.4%。
❆ 舒尼替尼（索坦®）：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、CSF1R、KIT、RET、FLT3。2007年10月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。舒尼替尼用于治疗原发性肾癌，中位无进展生存期：12个月；客观缓解率：27.5%。
❆ 培唑帕尼（维全特®）：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、ITK、CSF1R、B-raf、KIT、FGFR1/3、LCK。2017年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。培唑帕尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，该产品的获批为中国晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。中位无进展生存期：9.2个月；客观缓解率：30%；中位总生存期：22.9个月。
❆ 卡博替尼（Cabometyx®）：靶点VEGFR1/2/3，TYRO3，ROS，UFO，TIE2，c-Met/HGFR，KIT，NTRK2，RET。2016年，FDA首次批准该药用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者，2017年12月19日，FDA批准片剂卡博替尼一线治疗晚期肾癌(RCC)患者，中国还未获批上市，目前国内有仿制药在研。中位总生存期：26.6个月；客观缓解率：20%，死亡风险降低20％。
❆ 仑伐替尼（乐卫玛®）：靶点PDGFR-α、VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。2018年9月中国获批上市肝癌适应症，肾癌国内还未获批。仑伐替尼目前还未纳入医保，有仿制药在研。仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期或转移性肾细胞癌患者，中位无进展生存期：14.6个月；客观缓解率：37%；中位总生存期：25.5个月。
❆ 厄洛替尼（特罗凯®）：靶点EGFR。
❆ Tivozanib（Fotivda®）：靶点VEGFR1/2/3。2017年8月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。中国未获批上市，目前无仿制药在研。Tivozanib的具体适应症为用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗、之前接受过细胞因子一线治疗但是疾病进展的且未接受过血管内皮生长因子受体(VEGFR)及mTOR通路抑制剂疗法的晚期肾细胞癌患者。中位无进展生存期：11.9个月，严重不良事件发生率更低。
2、mTOR抑制剂
mTOR是细胞内的一种激酶，调节细胞生长、存活及血管生成相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞增殖、生长及代谢。
❆ 依维莫司（飞尼妥®）：靶点mTORC2、mTORC1。2013年1月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。依维莫司用于舒尼替尼或索拉非尼治疗后进展的转移性肾细胞癌，中位无进展生存期：4.9个月，客观缓解率：2%。
❆ 替西罗莫司（Torisel ®）：靶点mTORC2、mTORC1。2007年5月美国首批，中国未获批上市，但有仿制药在研。替西罗莫司用于治疗转移性肾细胞癌，中位总生存期：10.9个月；中位无进展生存期：5.5个月；总缓解率：8.6%。
3、免疫治疗药物
❆ 纳武利尤单抗（欧狄沃®）：靶点PD-1。2018年6月中国获批上市非小细胞肺癌适应症，肾癌国内还未获批。纳武利尤单抗用于经mTOR抑制剂治疗后疾病进展的晚期肾细胞癌，中位总生存期：25个月；总缓解率：21.5%。
小结
很多人说我们现在靶向药物其实已经有很多，那么在免疫联 合治疗时代，怎样选择晚期肾癌的一线治疗？
过去十年确实是晚期肾癌的靶向治疗时代，但是免疫治疗的出现，意味着靶向治疗不再是一家独大，免疫靶向联合将会逐渐成为主流。选择哪个方案是适合自己的，仍然需要大专家进行评估，给出指导建议。
