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- 结直肠癌用药前，必须进行基因检测，无法获得组织切片的可以选择血液进行检测，这时候主要是看NRAS、KRAS和BRAF基因，若是阴性，可以进行抗EGFR靶向治疗。
- 结直肠癌用药方案选择，一般都是多药联合，化疗药联合靶向药。
- 结直肠癌标准治疗后，仍有许多靶向药可以尝试，即使治疗效果不及一线、二线，但是仍能带来生存期的获益。
- 一线、二线治疗耐药后，建议重新进行基因检测，若检测到MSI-H或NTRK融合突变，可以选择免疫治疗或者拉罗替尼。
那么，肠癌患者该如何确定用药方案呢？
结直肠癌确诊后，医生都会建议每位患有转移性结直肠癌（mCRC）的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。需要进行检测的基因有：
MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，NTRK
相关靶向药：
MSI（H）——派姆单抗；纳武单抗+/-伊匹单抗
检测靶点——MSI、PD-L1
①
药品名：nivolumab（OPDIVO）
中文名：纳武单抗（欧迪沃，，O药）
生产商：百时美施贵宝（外）
适应症：肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤
中国获批：2018年6月15日，二线非小细胞肺癌
药品名：Ipilimumab（Yervoy）
中文名：伊匹单抗（Y药）
生产商：百时美施贵宝
适应症：黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌
中国上市：否
**伊匹单抗通常联合纳武单抗一起使用
②
药品名：pembrolizumab（KEYTRUDA）
中文名：派姆单抗（可瑞达，K药）
生产商：默沙东（外）
适应症：肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌。结直肠癌、MSI-H实体瘤
中国获批：2018年7月26日，黑色素瘤
**括号里面的外代表外国药企，国代表中国药企
BRAF（+）——达拉非尼、曲美替尼；威罗菲尼、考比替尼；恩可非尼、比尼替尼
检测靶点：BRAF
①
药品名：dabrafenib（Tafinlar ）
中文名：达拉非尼（BRAF）
生产商：诺华（外）
适应症：黑色素瘤，非小细胞肺癌，甲状腺癌
中国上市：否
药品名：trametinib（Mekinist）
中文名：曲美替尼
靶 点：MEK
生产商：诺华（外）
适应症：黑色素瘤，非小细胞肺癌，甲状腺癌
中国上市：否
**达拉非尼和曲美替尼两药通常联合使用
②
药品名：Vemurafenib（Zelboraf）
中文名：维罗非尼（维罗菲尼、威罗非尼，佐博伏）
生产商：罗氏基因泰克（外）
适应症：黑色素瘤
中国上市：否
药品名：Cobimetinib（Cotellic）
中文名：考比替尼
靶 点：MEK
生产商：罗氏基因泰克（外）
适应症：黑色素瘤
中国上市：否
**维罗菲尼和考比替尼两药通常联合使用
药品名：Encorafenib （Braftovi）
中文名：恩可非尼（康奈非尼）
靶 点：BRAF
生产商：Array（外）
适应症：黑色素瘤
中国上市：否
药品名：binimetinib（Mektovi）
中文名：比尼替尼（贝美替尼）
靶 点：BRAF
生产商：Array（外）
适应症：黑色素瘤
中国上市：否
**恩可非尼与比尼替尼通常连用
三种联合虽然没有正式获FDA批准，但是以上联合疗法已经纳入NCCN指南
RAS（KRAS-/NRAS-）——西妥昔单抗；帕尼单抗（抗EGFR）
检测靶点：NRAS/KRAS
①
药品名：panitumumab（Vectibix）
中文名：帕尼单抗
靶 点：EGFR
生产商：安进（外）
适应症：EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌
中国上市：否
②
药品名：Cetuximab（Erbitux ）
中文名：西妥昔单抗(爱必妥)
靶 点：EGFR
生产商：默克（外）
适应症：晚期结直肠癌、头颈癌
中国上市：是，纳入医保（2290元/支）
③
药品名：Bevacizumab（Avastin）
中文名：贝伐单抗（安维汀）
靶 点：VEGF
生产商：基因泰克（外）
适应症：肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌
中国上市：是，纳入医保
④
药品名：Ramucirumab（Cyramza）
中文名：雷莫芦单抗
靶 点：VEGFR2
生产商：礼来（外）
适应症：胃癌，非小细胞肺癌，结直肠癌，肝癌
中国上市：否
抗血管生成靶向药
VEGF：贝伐珠单抗、阿柏西普
VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
抗血管生成药物
①
药品名：Bevacizumab（Avastin）
中文名：贝伐单抗（安维汀）
靶 点：VEGF
生产商：基因泰克（外）
适应症：肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌
中国上市：是，纳入医保
②
药品名：Ramucirumab（Cyramza）
中文名：雷莫芦单抗
靶 点：VEGFR2
生产商：礼来（外）
适应症：胃癌，非小细胞肺癌，结直肠癌，肝癌
中国上市：否
③
药品名：regorafenib（Stivarga ）
中文名：瑞戈非尼（瑞格菲尼，拜万戈）
靶 点：VEGFR-1,2,3、TIE-2、BRAF、KIT、RET……
生产商：拜耳（外）
适应症：结直肠癌，胃肠道间质瘤，肝癌
中国上市：是，纳入医保（196元/片）
④
药品名：Fruquintinib
中文名：呋喹替尼（爱优特）
靶 点：VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3
生产商：和记黄埔（国）
适应症：转移性结直肠癌
中国上市：是
NTRK（+）——拉罗替尼、恩曲替尼
检测靶点：NTRK1/2/3
①
药品名：Larotrectinib（Vitrakvi）
中文名：拉罗替尼
生产商：拜耳（外）
适应症：NTRK融合实体瘤
中国上市：否
②
药品名：entrectinib（Vitrakvi）
中文名：拉罗替尼
其他靶点：ROS1/ALK
生产商：罗氏（外）
适应症：NTRK融合实体瘤、ROS1融合肺癌
中国上市：否（日本上市）
化疗药包括：5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥（S-1）、TAS-102（trifluridine/tipiracil）
常用的结直肠癌化疗组合方案有：
- FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）
- FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康）
- CapeOx（卡培他滨、奥沙利铂）
- FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）
看见这么多种类的药物，到底该如何选择，如何搭配联合使用效果最好呢？Vicki给您做一份详细的盘点，看看您属于哪类，就去对号入座吧！
一线治疗
在用药前，医生一定会看一下基因检测结果。如果基因检测报告显示：没有RAS 或者BRAF基因突变的话，则推荐选用化疗联合抗EGFR靶向药治疗。一般建议抗EGFR靶向药一定要在一线使用，因为后线使用的话，效果会大打折扣。
这个治疗效果如果不佳，则换一个化疗联合抗血管生成抑制剂，常用的是贝伐单抗。
若患者不适合用抗EGFR靶向药，那就直接使用化疗联合抗血管生成抑制剂。在以上方案都没有效果的情况下，则换另一个化疗方案，同时换另一个抗血管生成抑制剂。
结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者实际情况进行组合搭配。需要注意的是，肿瘤病灶发生在左侧与右侧的结直肠癌用药推荐是不同的，2019年CSCO指南更新如下：
左侧病灶包括：降结肠、乙状结肠、直肠
右侧病灶包括：升结肠、横结肠、盲肠
左半RAS/RAF野生型患者
从经济/效益比考虑，两药化疗+西妥昔单抗作为转化和姑息一线治疗的I级推荐，含贝伐珠单抗方案作为II级推荐方案。
具体方案如下，
I级推荐方案（首选）：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗
II级推荐方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗；FOLFOXIRI±贝伐单抗
右半RAS/RAF野生型患者
以两药/三药±贝伐珠单抗为主；两药化疗+西妥昔单抗纳入II级推荐；姑息治疗仅推荐于使用贝伐珠单抗有禁忌的患者。
具体方案如下，
I级推荐方案（首选）：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗；FOLFOXIRI±贝伐单抗
II级推荐方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗；
二线治疗
在二线治疗中，我们有不同的抗血管生成抑制剂可以选择。
在一线时，我们就会选用贝伐单抗联合化疗，如果治疗无效的话，可以换一个化疗方案，继续选用贝伐单抗。当然，也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药，换成阿柏西普，或者是雷莫芦单抗。
三线及后线治疗
结直肠癌一线和二线的药物方案选择，通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。
从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药，包括TAS-102，还有S-1（替吉奥）、瑞格菲尼或者一些免疫疗法，如派姆单抗（MSI-H）。
TAS-102
TAS-102这个口服的化疗药，是trifluridine（一种核苷代谢抑制剂）和tipiracil（一种胸苷磷酸化酶抑制剂）的组合产品，用药很有要求，每四个星期为一个疗程，第一星期和第二个星期周一至周五服药，周六日均停药，第三星期和第四星期停药，然后开始下一周期。期间，如果患者没有RAS突变的话，可以联合帕尼单抗一起用，这个方案的前提是患者之前没有用过帕尼单抗。
替吉奥
S-1（替吉奥）也是一种口服化疗药，属于氟尿嘧啶衍生物类，口服替吉奥胶囊80mg/m2/天，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；
瑞戈非尼
瑞格菲尼是一种口服的抗血管生成靶向药。是一种浅粉色椭圆形薄膜衣片，瑞戈非尼对于治疗肠癌的效果很好，能够明显的延长肠癌患者的总生存期。推荐剂量：推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼），每日一次，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。
免疫治疗
如果患者经基因检测发现MSI-H的话，可以考虑使用免疫疗法。只想用单药就可以考虑使用派姆单抗，对于MSI-H的结直肠癌患者，派姆单抗有50%的机会率缩小肿瘤。
除了单药免疫治疗外，也可以考虑结合不同的免疫疗法，例如使用Nivolumab（纳武单抗）和Ipilimumab（伊匹单抗）联合，缩小肿瘤的机会是55%。
单用派姆单抗、纳武单抗联合伊匹单抗均已经获得FDA批准，用于MSI-H的结直肠癌患者的后续治疗，数据是比较成熟的。
拉罗替尼
拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白激酶抑制剂，作用于TRKA、TRKB和 TRKC 激酶，2018年11月获批于多达17种癌症，其中就包括结直肠癌，但需要检测出NTRK1/2/3基因融合突变，所以拉罗替尼也是后续治疗的一种选择。成人患者每日口服两次，每次100mg。
后线的治疗效果通常没有一线和二线治疗那么明显，但是也可以延长存活期。所以，如果我们可以选用不同的后线治疗方案，不同的药物轮换着使用，也可以延长寿命。
不耐受化疗肿么办？
另外，结直肠癌患者的预后因素必须要考虑，就是会影响治疗效果的情况，主要影响因素有：癌细胞远端转移、原发灶的位置、基因突变特征、之前用药的反应及时间间隔、患者的虚弱程度，都会影响治疗效果及药物方案的选择。
特别是身体比较虚弱，无法承担化疗副作用的患者，用药方案该怎么选择？
一般建议如下：
①单一靶向药治疗，如无RAS基因突变，可选择西妥昔单抗或者帕尼单抗
②抗血管生成抑制剂不可以单一使用，必须要结合化疗一起使用，因此可以选择副作用小的化疗药联合靶向治疗，如伊立替康+贝伐单抗（或者西妥昔单抗）
③单药免疫治疗，如MSI-H，选择派姆单抗
Vicki介绍的这些用药指导建议您记住了吗？不明白的可以留言，或者随时拨打全球肿瘤医生网用药方案评估及基因检测机构咨询电话：
重点回顾
- 结直肠癌用药前，必须进行基因检测，无法获得组织切片的可以选择血液进行检测，这时候主要是看NRAS、KRAS和BRAF基因，若是阴性，可以进行抗EGFR靶向治疗。
- 结直肠癌用药方案选择，一般都是多药联合，化疗药联合靶向药。
- 结直肠癌标准治疗后，仍有许多靶向药可以尝试，即使治疗效果不及一线、二线，但是仍能带来生存期的获益。
- 一线、二线治疗耐药后，建议重新进行基因检测，若检测到MSI-H或NTRK融合突变，可以选择免疫治疗或者拉罗替尼。
