陆嘉德教授:脑胶质瘤质子治疗,中枢神经系统肿瘤的质子重离子治疗
2019年10月14日，在中华医学会第十六次全国放射肿瘤治疗学学术会议(CSTRO)神经系统和儿童肿瘤专场上，上海市质子重离子医院常务副院长陆嘉德教授做了题为《质子重离子治疗CNS肿瘤》的专题演讲，总结了国际胶质瘤质子重离子治疗的临床成果，并分享了上海市质子重离子医院在中枢神经系统(CNS)肿瘤治疗方面的临床经验。
陆嘉德教授
陆嘉德教授表示，尽管X线(光子)调强放疗能够将照射剂量聚焦于肿瘤靶区，但大体积的正常组织仍会受到低剂量照射，并且光子是属于低线性能量传递(LET)射线。质子重离子射线具有更高LET，且DNA损伤机制不同。X线的DNA链损伤大多为单链损伤，质子相较于光子放疗同样具有更高的DNA链损伤，而碳离子射线产生的DNA链损伤，70%为双链断裂。因此，相比于低LET射线，碳离子治疗理论上具有更优的疗效。
胶质瘤是最常见的原发于颅内的肿瘤，根据WHO分级，胶质瘤分为低级别胶质瘤(G2)和高级别胶质瘤(G3、G4)。胶质瘤的主要治疗方法是手术治疗，G2~4胶质瘤患者需接受术后辅助放疗，部分低危G2胶质瘤患者可不放疗。目前，G2胶质瘤患者的5年总生存率(OS)为45~75%，G3胶质瘤患者为45%，而G4胶质瘤患者的5年总生存率仅约为10%。
国际胶质瘤质子重离子治疗临床成果
低级别胶质瘤的质子治疗
麻省总医院针对20例于2007年10月至2010年5月间接受质子治疗的低级别胶质瘤患者的前瞻性研究结果，照射剂量为54 GyE/30 F，中位随访时间为5.1年。患者3年及5年的无进展生存率(PFS)分别为85%和40%，3年及5年的总生存率分别为95%和84%;结果与手术及光子放疗的长期随访结果相似。但接受质子治疗患者的急性和迟发毒性反应发生率均较低，最常见的毒性反应为疲劳，无3级及以上毒性反应，大多仅为1~2级，显著优于光子放疗。
低级别胶质瘤的碳离子治疗
日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)分析了14例于1994年10月至2002年2月期间接受碳离子治疗的弥漫性星形细胞瘤患者的治疗效果。患者分为低剂量组和高剂量组，在6周内完成共24个分次的照射。低剂量组：2例患者的照射剂量为46.2 GyE，7例为50.4 GyE (2.1 GyE/F);高剂量组：5例患者的照射剂量为55.2GyE (2.3 GyE/F)。研究显示，高剂量组患者的中位无进展生存期及总生存期均显著优于低剂量组：两组的中位无进展生存期分别为91个月及18个月;低剂量组的中位总生存期为28个月，高剂量组的中位总生存期在统计时尚未达到。
陆嘉德教授指出，尽管高剂量碳离子治疗低级别胶质瘤具有理想的无进展生存期，但毒性反应较高，重度脑损伤比例可高达40%。因此，不推荐生存期长的低级别胶质瘤患者接受单纯的碳离子治疗。
高级别胶质瘤的质子治疗
高级别胶质瘤的放射敏感性较差，手术是首要的治疗方法并需要尽可能切除肿瘤。目前，高级别胶质瘤术后放疗的标准剂量为60 Gy/30 F。尽管放疗联合同步及辅助替莫唑胺(TMZ)使总生存期提高了2.5个月，达到14.6个月(杜克大学研究结果)，并且5年总生存率由2%提高至接近10%，但高级别胶质瘤患者的总生存率仍然较低。尽管既往研究将照射剂量提高至80 Gy，仍未进一步改善患者预后，并且90%的复发病例位于高剂量区。
麻省总医院开展的一项单臂II期临床研究纳入了23例胶质母细胞瘤(GBM)患者，术后残余肿瘤体积为0~42 ml。研究人员联合采用常规光子放疗和质子治疗，总照射剂量高于90 GyE，1日照射2次。结果显示，在无TMZ化疗的情况下，患者的中位总生存期达到20个月，1年总生存率为78%，显著高于通常的50%;高剂量区(90 GyE)内几乎无肿瘤复发，复发常位于邻近高剂量区的60~70 GyE区域;脑坏死是长期生存的相关因素。研究表明，剂量递增可能改善高级别胶质瘤患者的疗效，但单用光子射线很难实现剂量递增，质子治疗有可能提高控制率。
高级别胶质瘤的碳离子治疗
NIRS开展的一项I期剂量递增研究纳入了48例于1994年10月至2002年2月期间接受治疗的高级别胶质瘤患者，其中间变性星形细胞瘤(AA)患者16例，胶质母细胞瘤患者32例。光子放疗的剂量为50 GyE/25 F/5周，碳离子治疗的剂量为16.8~24.8 GyE/8 F/2周，联合嘧啶亚硝脲(ACNU)化疗。结果显示，高剂量碳离子治疗组患者的中位总生存期达到26个月，表明光子联合碳离子高剂量放疗具有较好的总生存期。
德国海德堡离子治疗中心(HIT)回顾性研究了光子(50 Gy)联合碳离子加量照射(ACNU)与光子+/-TMZ治疗患者的疗效。结果显示，光子(50 Gy)联合碳离子加量照射组的中位总生存期与光子联合TMZ组相似，分别为18个月和14个月，均高于单纯光子放疗组(9个月)。但目前尚无关于碳离子联合TMZ治疗高级别胶质瘤的报道，上海市质子重离子医院目前正在开展相关临床研究。
上海市质子重离子医院CNS肿瘤治疗临床经验
上海市质子重离子医院自2015年5月至2019年3月期间，共收治胶质瘤患者71例，所有患者均接受前瞻性的治疗方式，即按照预设的治疗方案接受治疗。
高级别胶质瘤的临床成果
医院近期总结了前50例于2015年6月至2018年10月间接受治疗的高级别胶质瘤患者，患者接受同步及辅助TMZ化疗，24例患者的质子照射剂量为60 GyE/30 F，26例患者接受质子碳离子联合治疗。12例患者入组I期剂量递增研究，质子照射剂量为60 GyE/30 F，碳离子递增照射剂量为9~12 GyE/3 F。
患者的中位随访时间为14.3个月(4.8~39.6个月)。12个月总生存率及无进展生存率分别为88%及74%;18个月总生存率及无进展生存率分别为73%及60%。58%的患者出现1级急性毒性反应(脱发/皮肤反应)，无2级毒性反应;11例患者出现迟发毒性反应，其中1级放射性脑损伤6例，2级放射性脑损伤5例。
研究中34例胶质母细胞瘤患者的数据与国际标准治疗结果进行比较显示，与Stupp研究相比，患者的18个月总生存率及无进展生存率分别为61%和42.7%，均明显高于Stupp研究结果。
碳离子推量治疗胶质母细胞瘤的前瞻性III期临床研究
医院正在开展一项针对胶质母细胞瘤碳离子推量治疗的前瞻性III期研究，患者将随机分为单纯质子放射组(60 GyE/30 F)与质子(60 GyE/30 F)+碳离子推量放射组。研究计划纳入单纯质子放射组患者121例、质子+碳离子推量放射组患者122例，主要终点为中位总生存期。
脊索瘤/软骨肉瘤的质子碳离子治疗
医院回顾性分析了91例于2014年6月至2018年7月间接受治疗的脊索瘤/软骨肉瘤患者的临床疗效。碳离子治疗组的照射剂量为66~69 GyE/22~23 F;质子碳离子治疗组的质子照射剂量为50 GyE/25 F，碳离子照射剂量为15~21 GyE/5~10 F。2年总生存率为87.2%，局部无进展生存率(LPFS)为86.2%。
目前，医院正在开展针对残留及术后全切颅底脊索瘤/软骨肉瘤患者的前瞻性II期随机临床研究，患者将随机接受质子治疗或碳离子治疗，主要研究终点为5年或10年局部无进展生存率。
脑膜瘤的质子碳离子治疗医院针对26例于2015年5月至2018年10月间接受治疗的脑膜瘤患者进行了回顾性分析，其中WHO I级患者8例，II级患者9例，影像学诊断患者9例，2例为Simpson I~III切除。质子治疗的中位照射剂量为54 GyE (50.4~60 GyE)，单次剂量为1.8~2.0 GyE。患者的2年无进展生存率为100%，症状缓解率为70%。
目前，医院正在开展针对WHO II/III级颅底脑膜瘤患者的前瞻性II期随机临床研究，患者将随机接受质子治疗或碳离子治疗，主要研究终点为5年局部无进展生存率，预计招募52例患者，其中每组26例患者。
总结
陆嘉德教授最后总结说，质子重离子治疗胶质瘤具有明确的物理学优势;胶质瘤质子治疗获得了较好的临床疗效，毒性反应低;胶质瘤碳离子治疗的临床病例仍不多，应慎重采用单纯碳离子治疗;上海市质子重离子医院采用质子+/-碳离子治疗高级别胶质瘤获得了较好的初步疗效;但质子重离子治疗胶质瘤的 方式还需进一步探索。
