非小细胞肺癌靶向药,非小细胞肺癌靶向治疗六大"黄金靶点",检出突变就有药可用

　　非小细胞肺癌靶向治疗

　　随着精准医学的不断进步及各种靶向药的不断问世，非小细胞肺癌(NSCLC )的前线治疗已经由化疗转变为首选靶向治疗。

　　非小细胞肺癌靶向药中这6个关键的驱动基因突变：EGFR(外显子19/21)、ALK、BRAF V600E、ROS1、RET和NTRK是肺癌患者必须要加以重视的，因为已经有了非常有效的靶向药可以用于治疗，替代传统化疗。

　　美国埃默里大学Winship癌症研究所副所长、血液学和肿瘤内科教授Ramalingam在2019年第十四届纽约肺癌研讨会上说：“如果您必须开始治疗，并且没有时间等待基因检测【二代测序(NGS)】结果时，那么我建议仅使用化疗单药治疗。等到结果基因检测报告时，再开始选择靶向治疗。另外，对于具有药物治疗的基因突变患者，无论PD-L1表达水平如何，靶向治疗都是首选的一线治疗。”

　　非小细胞肺癌靶向药

　　EGFR突变阳性

　　Ramalingam指出，在EGFR突变的NSCLC 患者中，奥西替尼(Tagrisso)与较早一代EGFR TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)相比具有显着疗效。Ⅲ期FLAURA试验将556例先前未接受过治疗的EGFR突变阳性(外显子19 del或L858R)的晚期NSCLC患者随机分配，以一线接受奥西替尼或吉非替尼(Iressa)或厄洛替尼(Tarceva)的标准EGFR TKI治疗。在主要分析中，奥希替尼组中位无进展生存期(PFS)为18.9个月，而标准一代EGFR TKIs为10.2个月。

　　使用奥希替尼可以获得近7个月的总生存优势，奥希替尼组的中位总生存期为38.6个月，而使用一代EGFR TKI(吉非替尼或厄洛替尼)组为31.8个月。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，奥西替尼已经是EGFR阳性NSCLC 的首选一线治疗。

　　根据从相位III ARCHER 1050试验数据，对于晚期EGFR阳性NSCLC，达克替尼(Vizimpro)在无进展生存期PFS获益中位数方面的表现优于吉非替尼(14.7个月vs 9.2个月)，在平均随访31.3个月时，达克替尼的总生存期中位数为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月。

　　展望这种情况下的潜在治疗进展，Ramalingam指出，各种试验正在评估EGFR TKI与血管生成抑制剂的组合。一项这样的试验是EA5182(NCT02803203)，该试验正在比较未经治疗的转移性EGFR阳性NSCLC 患者中的奥西替尼与奥西替尼加贝伐单抗(Avastin)。

　　此外，化疗加吉非替尼联合治疗的研究显示，中位PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)的改善幅度很大。例如，在NEJ009 III期研究中，吉非替尼对比化疗联合吉非替尼在具有EGFR突变的晚期NSCLC中的中位无进展生存期分别为11.2个月和20.9个月，而总生存期分别为38.8个月和52.2个月。由此可见，化疗联合吉非替尼的治疗效果更有优势。

　　2020年NCCN指南推荐

　　EGFR检测方法有：

　　NGS(二代测序)、Sanger测序、实时PCR

　　EGFR突变阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼、埃克替尼(国产药)。

　　后续治疗选择：奥西替尼。

　　ALK阳性突变

　　Ramalingam说，第二代ALK抑制剂alectinib(阿来替尼，Alecensa)已成为ALK阳性非小细胞肺癌的首选药物，并显示出良好的耐受性。在ALEX III期试验中，克唑替尼的中位PFS(无进展生存期)为11.1个月，而阿来替尼的中位PFS尚未达到(比克唑替尼多)。

　　Brigatinib(布加替尼)在这一领域也显示出强大的活性，特别是在接受过先前化疗的患者中。ALTA-1L III期临床试验显示，在局部晚期或转移性环境中接受过化疗的患者与克唑替尼治疗相比，布加替尼治疗后的疾病进展或死亡风险降低51%。对于未接受化疗的患者，布加替尼的中位PFS(无进展生存期)未达到，而crizotinib为9.8个月。

　　2020年NCCN指南推荐

　　ALK检测方法有：

　　NGS、FISH(荧光原位杂交)、IHC(免疫组化)

　　ALK重排阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼。

　　后续治疗：阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。

　　ROS1阳性突变

　　Ramalingam说，ROS1阳性突变在非小细胞肺癌中占比2%。目前，针对该突变FDA已经批准了两种靶向药。克唑替尼是其中之一，显示出对晚期ROS1阳性NSCLC 患者具有很强的抗肿瘤活性。根据2014年的研究结果，客观缓解率(ORR)为72%，中位PFS(无进展生存期)为19.2个月。

　　最近，广谱靶向药恩曲替尼(Rozlytrek)也获得FDA批准，用于年龄≥12岁且携带NTRK融合实体瘤的成年和儿科患者或ROS1的晚期转移性非小细胞肺癌。该决定基于对II期STARTRK-2期，I期STARTRK-1期和I期ALKA-372-001期临床试验的综合分析得出的结果，该试验显示患有ROS1融合阳性的NSCLC 患者临床获益率为77.4%。

　　2020年NCCN指南推荐

　　ROS1检测方法有：

　　FISH、IHC、NGS、实时PCR

　　ROS1重排阳性肺癌：

　　一线药物选择：色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。

　　BRAF突变阳性

　　并非所有的BRAF突变都是相同的，BRAF V600E突变约占此类突变的41%，但肿瘤携带非V600E突变的患者不太可能对BRAF抑制剂产生反应。对于BRAF V600E突变的NSCLC 患者，已证明达拉非尼(Tafinlar)联合曲美替尼(Mekinist)是一种有效的治疗方案。来自开放式II期临床试验的数据表明，使用该组合药物治疗的缓解率为63.2%，中位PFS为14个月，中位OS为24个月。

　　2020年NCCN指南推荐

　　BRAF检测方法有：

　　实时PCR、Sanger测序、NGS

　　BRAF V600E突变阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：达拉非尼+曲美替尼

　　后续治疗：达拉非尼+曲美替尼

　　RET阳性突变

　　目前，用于治疗RET阳性NSCLC 患者取得重大进展的两种药物是：selpercatinib(LOXO-292)，其客观无进展生存率达到77%;和BLU-667，其客观无进展生存率为50%。两种药物均获得了FDA的突破性疗法认证。selpercatinib近期还获得了美国FDA的优先审查资格，预计今年年中就能上市。

　　NTRK阳性突变

　　对于NTRK融合阳性癌症患者，NTRK抑制剂larotrectinib(拉罗替尼，Vitrakvi)和entrectinib(恩曲替尼，Rozlytrek)均显示出希望。拉罗替尼的客观缓解率(ORR)为79%，包含24例完全响应和97例部分响应。另有12%的患者病情稳定，这意味该药物的临床获益率高达91%。

　　在NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，存在脑转移的患者中，恩曲替尼的颅内客观缓解率ORR为54.5%。

　　I / II期研究显示，所有携带NTRK、ROS1或ALK融合阳性的儿童肿瘤类型对恩曲替尼治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解)!

　　2020年NCCN指南推荐

　　NTRK检测方法有：

　　FISH、IHC、PCR和NGS

　　NTRK基因融合阳性肺癌：

　　一线治疗药物选择：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　后续治疗：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　肺癌患者基因检测须知

　　我们都知道，以上提到的与肺癌靶向治疗相关的基因突变检测都需要提供肿瘤组织切片来进行检测，手术组织切片是目前基因检测的首选标本。

　　如果无法提供手术组织切片的情况下，就要放弃靶向治疗的机会吗?穿刺取得的组织切片也是没问题的。

　　另外!在一些特定的临床情况下，可以考虑使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测，也就是抽取肺癌患者的外周血来检测血液中癌细胞的基因突变情况。