细胞免疫疗法,CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞免疫治疗"无进展生存"癌症的终极疗法
近几年来，CART 疗法被科学家称为癌症治疗的「第五支柱」。在接下来几年中，这一系列疗法还将取得前所未有的进展，刷新人们对过继细胞疗法的认知。
美国年轻妇女碧儿瑟患有恶性淋巴瘤
因为传统放化疗等疗法对她无效，医生向她建议了一种可能适合她、2017年以后才在美国获准使用的新疗法——CART疗法。
这可能是拯救她的最后手段，因此她同意接受该疗法。
在接受疗法仅几小时后，碧儿瑟的后腰部开始疼痛。她自述这种疼痛就像是经期疼痛。两天后，她的体温升高到38.9℃，血压骤降。不出医生所料，她出现了该疗法的典型副作用之一——细胞因子释放综合征。
医生立即用药治疗她。当她的生命体征平稳后，护士每天都要她回答一些简单问题，并让她写几个简单句子，以确保她没有发生神经中毒。此后几天，她看来还算正常。但在治疗后第五天，她在回答护士提问时开始胡言乱语，且她坚信自己回答正确。
随后，碧儿瑟的情况急剧恶化，她开始不停地胡言乱语。很快，她就无法说出一些日常生活用品的名称，也不知道自己身在何处。到她停止胡言乱语时，她双眼无神，进而癫痫发作、四肢颤抖并尿湿病床。
医生为她注射抗癫痫药物，并在她喉部插管以帮助呼吸。但药物似乎无效，癫痫依然厉害的碧儿瑟被强制捆绑、固定在病床上。此后她陷入昏迷。谁也没想到的是，第二天傍晚她竟奇迹般地醒了过来，甚至能自主呼吸!
碧儿瑟醒来后环顾病房，却不清楚自己身在何处，也不知道自己是谁。几天后，她终于能开口说出简单句子，说出自己的名字并认出朋友。
就这样，她重新找回了生命。出院后，因双脚仍会颤抖，碧儿瑟需要搀扶才能走动。她一度会把陌生人当成熟识的朋友，还说自己见过某种根本不存在的虫子，也无法握稳汤勺或饭碗。
但现在，除了端咖啡杯的手仍然颤抖，说话还不算利索，可以说她基本上已恢复正常。她又回到了单口相声表演舞台，但这不等于说她的癌症已经彻底无进展生存。
看到这里，你也许会问：
CART疗法究竟是一种什么疗法?
它为什么对一些癌症看起来有很好的疗效?
它有什么副作用?
它能否被用于治疗其他种类的癌症?
现在，我们就来回答这些问题。
什么是CAR-T治疗
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy(嵌合抗原受体T细胞疗法)的简称，是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。
它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
CAR-T疗法的关键之一，就是要给T细胞装备能识别特定癌细胞的分子，就像装备特殊的探测器。被改造以后的T细胞就成为CAR-T细胞，它们在身体内四处游走，一旦探测器接收到来自别的细胞表面的特异信号，就会激活CAR-T细胞，发动攻击，把带信号的细胞当作敌人消灭掉。
假如T细胞是个习武之人，投入少林、武当门下(就好比装备好的CAR-T细胞)，走在路上，看见另一个人举着“先诛少林、再灭武当、惟我明教、武林称王”的标语招摇过市，会要怎么做呢?
当然是揍他啊……
目前大部分CAR-T疗法还处于临床实验阶段
其中治疗范围集中在以下领域：
1.复发的急性B系淋巴细胞白血病(经过治疗缓解后再次发作)，或者难治的急性B系淋巴细胞白血病(使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的)。
2.两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤。
3.CD19阳性复发、难治恶性淋巴瘤。
4.CD19治疗失败，CD22阳性的急性淋巴细胞白血病。
CAR-T疗法在其他抗肿瘤领域也有临床实验研究。
CAR-T疗法治疗流程
标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行：
1.评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症
2.分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞。
3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。
4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。
5.CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。
6.监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。
7.评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。
整个疗程持续5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花费时间较长。
CAR-T治疗不良反应
CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征(也叫细胞因子释放风暴，CRS)和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。
细胞因子释放综合征(CRS)发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。
该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。
神经毒性发生原因目前不是很清楚，可能与CRS有关。临床表现包括头痛，谵妄，语言的部分能力丧失，反应迟钝，癫痫发作，昏迷等，甚至因脑水肿引起死亡。
过敏反应也是可以预见的不良反应，包括等。主要是皮疹，其他反应无法跟CRS区分，对于呼吸困难，水肿，血压下降等症状临床会归于CRS反应。
CAR-T治疗如何应对不良反应
无论国内还是国外，CAR-T疗法安全问题一直是大家关注的焦点。目前来看，CAR-T疗法发生不良反应是不可避免的，CAR-T疗法还没有完全精准到只针对肿瘤细胞，而对正常人体细胞不起效应。
CAR-T细胞回输病人体内后需要病情监测15天到4周。头15天需要住院严密监测不良反应。出院后4周内不能离医院太远，以方便到医院及时处理不良反应。
通过这几年的努力，目前治疗机构已经形成了一套对付CAR-T疗法的不良反应的方案，包括治疗细胞因子释放综合征的有效药物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受体抗体-托珠单抗，同时激素的使用可以很好地控制其不良反应(NCCN2018年immunotherapy治疗指南)通过提高临床预见性，识别不良反应的高危因素，可以降低不良反应发生的概率。
例如：通过在CAR-T细胞回输病人体内前在预化疗中加入降低肿瘤负荷的化疗方案，以降低病人体内肿瘤负荷，达到减轻治疗不良反应。
CAR-T细胞治疗过程中全血细胞减少非常常见，对于本身存在感染的患者，治疗过程中，极有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暂时不宜回输CAR-T细胞，应该待感染有效控制后再用。
同时对于治疗过程中出现全血细胞减少的病人，必要的抗生素治疗可以有效阻止感染的发生。
对于CAR-T治疗后长期随访的病人，B细胞及免疫球蛋白数量的减少也非常常见，建议每月一次的免疫球蛋白检测及丙球的输注，可以有效避免因低球蛋白血症导致的凶险感染。
当然，对于这项技术，我们也需要给予它时间，未来可能会发现更多的肿瘤特异性抗原，以及提高转染的效率。在对抗细胞因子风暴上，则精确调控CART的活性，以及开发更多的嵌合抗原受体细胞，如把识别的受体植入至NK细胞、CIK细胞等。时间会给这个技术机会，也会终究给患者带来益处。
内容来源:公众号万海生物
