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近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了NSCLC的治疗前景。目前获批用于肺癌的四大PD-1/L1将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。大部分肺癌病友对PD-1治疗还存在很多疑问，今天我们就来一一解答。
01、什么是肺癌的PD-1/L1治疗
免疫疗法是一种利用患者的免疫系统抵抗癌症的疗法。PD-1/L1治疗称为免疫检查点抑制剂疗法，是免疫治疗中的一类。
免疫检查点抑制剂疗法是指：PD-1是T细胞表面的一种蛋白质，有助于控制人体的免疫反应。当PD-1与癌细胞上另一种称为PDL-1的蛋白质上结合时，就会阻止T细胞(一种免疫细胞)杀死癌细胞。而PD-1抑制剂与PDL-1结合，从而解除T细胞的免疫抑制，重新获得杀死癌细胞的能力。
02、目前FDA批准的用于治疗肺癌的PD-1/L1有哪些
FDA批准了四款免疫检查点抑制剂Nivolumab(O药)，pembrolizumab(K药)，atezolizumab(T药)和durvalumab(I药)用于非小细胞肺癌的治疗。
| 药品名称 | 派姆单抗 | 纳武单抗 | 阿特珠单抗 | 德瓦鲁单抗 |
| 英文名称 | Keytruda | Opdivo | Tecentriq | Imfinzi |
| 生产商 | 默沙东 | 百时美 | 罗氏 | 阿斯利康 |
| 用法用量 | 三周一次 2mg/kg | 两周一次 3mg/kg | 三周一次 1200mg | 两周一次 10mg/kg |
| 上市情况 | 美国上市 | 中国上市 | 美国上市 | 中国上市 |
03、各个肺癌PD-1/L1获批的适应症是什么
帕博利珠单抗(派姆单抗、帕姆单抗、Pembrolizumab)|可瑞达(健痊得、Keytruda)|K药
| 获批适应症(肺癌) | 是否需要检测PD-L1 |
| 1.与培美曲塞和顺铂/卡铂联合用于一线治疗无法切除,晚期/复发的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,无论PD-L1表达如何 | 否 |
| 2.与卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇(Abraxane)联合用于一线治疗无法却出的,晚期/复发性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,无论PD-L1表达如何 | 否 |
| 3.单药,转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,其转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分(TPS)≥50%],由FDA批准的测试确定,没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变 | 是,PD-L1≥50% |
| 4.单药,治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其肿瘤表达PD-L1((TPS)≥1%),由FDA批准的试验确定,含铂类化学疗法之后疾病进展 | 是,PD-L1≥1% |
纳武利尤单抗(纳武单抗、尼鲁单抗、Nivolumab)|欧狄沃(欧迪沃、奥德武、Opdivo)|O药
| 获批适应症(肺癌) |
| 1.用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期(转移性)非小细胞肺癌 |
| 2.用于治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者 |
德瓦鲁单抗(度伐鲁单抗、度伐单抗、德鲁单抗、Durvalumab)|I药(Imfinzi)
| 获批适应症(肺癌) |
| 用于治疗接受了标准含铂方案的同步放化疗后,未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC) |
阿特珠单抗(阿特朱单抗、Atezolizumab)|T药(Tecentriq)
| 获批适应症(肺癌) |
| 1.在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌,如果病人的非小细胞肺癌EGFR或ALK基因的改变,应该先用针对EGFR或ALK基因改变的分子靶向药,等无效后再用阿特珠单抗 |
| 2.与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物;nab-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,患者无EGFR或ALK |
04、肺癌患者如何选择PD-1/L1
四款免疫检查点抑制剂究竟如何选择是肺癌患者最关心的问题之一，下面几张表格为大家详细清晰的总结了用药方案的选择。
无突变的非小细胞肺癌
晚期肺癌一线免疫治疗方案：
| 分层 | 一级推荐 | 三级推荐 |
| PD-L1≥50% | 帕博利珠单抗单药 | |
| 1%≤PD-L1≤49% |
鳞癌:帕博利珠单抗 非鳞癌:帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞 |
|
| PD-L1＜1%或未知 | 非鳞癌:帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞 | 非鳞癌:阿特珠单抗联合贝伐单抗联合化疗(卡铂和紫杉醇) |
晚期肺癌二线免疫治疗方案：
| 分层 | 一级推荐 | 三级推荐 |
| 既往无PD-1/L1治疗 | PD-L1未知或无论表达状态如何:纳武单抗单药 | PD-L1未知或无论表达状态如何:阿特珠单抗单药 |
| 既往有PD-1/L1治疗 |
既往PD-1/L1抑制剂治疗:含铂量要联合化疗方案(根据组织学类型选择合适的化疗方案) 既往PD-1/L1抑制剂治疗联合化疗治疗:多西他赛或其他单药化疗(一线未接受过的药物) |
晚期肺癌三线免疫治疗方案：二级推荐，纳武利尤单抗。
三期不可切除的非小细胞肺癌：三级推荐，放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗。
有突变的非小细胞肺癌
对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据，IMpower150研究亚组分析结果显示以下方案具有一定效果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。
05、使用PD-1/L1之前需要检测哪些指标
目前，临床医生同时参考TMB和PD-L1表达作为肺部免疫治疗和化疗治疗标志物。Rossy之前给大家整理过一篇解读预测PD-1疗效五大生物标记物的文章，大家可以参考：如何提前预知PD-1的疗效?五大预测因子全面解析!
1)PD-L1
目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。但同时，PD-L1检测也存在很多问题，比如存在空间异质性，肿瘤的一小部分能否代表整个肿瘤的整个状态?同时还存在时间异质性，因为进行治疗以后，PD-L1的表达状态会发生变化。免疫组化检测没有标准化，PD-L1免疫组化染色抗体有多种，不同抗体检测阳性一致率仅为73%-76%，都会影响到检测的结果。
2)TMB
目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。
本段小结
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞肺癌的国内患者，国内肺癌治疗界一般都会建议做一个PD-L1检测。如果PD-L1≥50%，无论是鳞癌还是非鳞癌，初治的、无基因突变的非小细胞肺癌病人都可以用K药治疗，以取得当前最大的生存获益机会。
当然，对于免疫检查点抑制剂的临床应用，美国都是研究最多且临床经验最丰富的，美国的肺癌专家根据目前有关TMB和PD-L1的信息对患有肺癌的化疗和/或免疫治疗患者进行分层。
1.对于具有高PD-L1表达和TMB的“热”或发炎肿瘤的患者，给予抗PD-1单一疗法。
2.对于PD-L1高表达但TMB较低的患者，给予化学免疫疗法。
3.对于那些TMB较高但PD-L1表达低或阴性的患者，给予化学免疫疗法或抗PD-1 / CTLA-4疗法。
4.此外，对于具有低TMB和低或阴性PD-L1表达的“冷”或非发炎肿瘤的患者，在有或没有免疫疗法或可能的细胞免疫疗法的情况下进行化疗。
Rossy提醒广大的肺癌患者，在使用PD-1之前，一定要选择的检测公司进行生物标记物检测，然后要咨询北上广甚至美国的肺癌专家制定精准的用药方案，也可以咨询全球肿瘤医生网医学部。
06、PD-L1低表达的患者可以使用PD-1么
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，只要PD-L1表达阳性，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可能从K药单药治疗初治的中获得生存获益，从而延长生命。也有专家建议，PD-L1表达在1-49%之间的患者，如果可以耐受化疗的话，患者也可以采用K药加上化疗的方案。
07、对于PD-L1检测阴性的初治患者，可以用PD-1吗
最近多个PD-1单抗联合化疗的研究结果则证明，即使PD-L1检测阴性，或者没有条件检测PD-L1， PD-1单抗联合化疗治疗也能为鳞癌或非鳞癌非小细胞肺癌患者带来单纯化疗更显著的生存获益。
对于PD-L1阴性的非小细胞肺癌的病人，无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，如果之前未曾接受化疗治疗，在接受K药联合化疗治疗后，相比仅接受化疗治疗的病人，都可获得更长的生存获益，这样的数据，对于那些PD-L1表达阴性或没有条件检测PD-L1的病人是一个利好的消息。
08、正在接受化疗的病人能否换用或添加PD-1吗
无论得的是鳞状还是非鳞状非小细胞肺癌，K药联合化疗治疗治疗的效果肯定比单用化疗好，但正在用化疗的病人换用PD-1单抗是否也能获得比单用化疗更好的疗效呢?
放疗和化疗之后会杀死一些肿瘤细胞，从而释放肿瘤抗原，激发人体免疫，这个时候，如果再给与PD-1单抗治疗，理论上来说，抗肿瘤效果会更强。当前也有初步的研究结果表明，在同步放化疗之后进行PD-1单抗或PD-L1单抗的免疫维持治疗，效果很好，显著延长生命。
09、刚刚确诊的病人，是先开始化疗，耐药后再选择PD-1还是直接用PD-1
对于那些刚刚确诊的晚期非小细胞癌患者，早用PD-1单抗，比晚用带来更优越的生存获益。
10、PD-1耐药后怎么办
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久;但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期;或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
