个性化癌症疫苗,树突细胞免疫疗法,肿瘤疫苗,抗癌疫苗,树突状细胞疫苗
目前，新型冠状病毒的引爆造成了全球性恐慌，而面对疫情的肆虐，我国能够在2个月内取得阶段性成功，是整个传染史上前所未有的。现如今，科研工作者们全身心投入到研制疫苗的战斗中。截止到4月2日，在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的108位受试者已完成接种。疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用!
就在刚刚落幕的2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上，可谓是树突疫苗的高光时刻!会议上公布的两款疫苗：Ilixadencel(伊利沙定)和TLPLDC疫苗，其发布的数据堪比满意的“成绩单”，足以令医学家们为之振奋!这也预示着免疫治疗逐渐迈入井喷时代!
总缓解率翻倍，ilixadencel疫苗进军肾癌一线治疗
首先要介绍的是一款同种异体树突状细胞(DC)疫苗ilixadencel。的全球性II期MERECA临床试验(NCT02432846)数据显示，ilixadencel(伊利沙定)联合靶向抗癌药舒尼替尼(索坦，通用名：sunitinib)一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久!
此项试验的数据截止到2019年12月，88例患者中最终有70例患者可评估，
结果显示：
总缓解率(ORR)：42% vs 24%。ilixadencel联合治疗组客观缓解率为42%，而舒尼替尼组仅为24%，将近翻了一倍;
完全缓解率(CR)：11% vs 4%。ilixadencel联合治疗组中有5名完全缓解者(11%)，随访30~33个月时，他们全部还活着。而在仅接受舒尼替尼的对照组中，仅有1名完全缓解者(4%)，但在41个月后死亡。
总生存率(OS)：54% vs 37%。ilixadencel联合治疗组的总生存率为54%，而舒尼替尼单药治疗组为37%;
反应持续时间(DOR)：7.1个月 vs 2.9个月。ilixadencel持续中位反应时间为7.1个月，舒尼替尼仅为2.9个月，将近延长了3倍;
中位无进展生存期分别为11.8个月 vs 11.0个月。
关于ilixadencel疫苗
ilixadencel是一种同种异体树突状细胞(DC)疗法，目前正被开发为一种现成的(即用型)癌症免疫触发剂，其活性成分是来源于健康献血者的树突状细胞，这些细胞被特别激活，可产生大量强有力的免疫刺激因子。通过肿瘤内注射给药后，这些细胞会引起局部炎症反应，招募和活化患者自身的DC细胞和自然杀伤细胞(NK)进入肿瘤环境中，破坏肿瘤细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。
此项研究可以看出，ilixadencel联合舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，可以大大提高治疗的无进展生存率，患者的总生存率和完全缓解率，并且更加安全。这款新型的疫苗潜力无限，共针对六种癌症类型，包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌等实体肿瘤，我们期待进一步的临床数据，希望这款疫苗能早日上市造福患者。
2年无病生存率73%，TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤疗效强劲
接下来要介绍的创新型癌症个体化疫苗TLPLDC。在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。
此项试验共纳入144例III期(晚期)和IV期(转移性)黑色素瘤已切除的患者，而在此前早已公布了主要的分析数据显示：
在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。
在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。
【亚组结果】
PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC疫苗组的24个月无病生存率显著提高(73.0% vs 0)，表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。ITT分析中也表现出改善(43.0% vs 0)。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗(50% vs 26%)。
关于TLPLDC疫苗
TLPLDC疫苗是一种利用患者自身血液和肿瘤细胞制备的个性化治疗方法。肿瘤样品在切除时被收集，冷冻，然后送到实验室，在那里它们被用来制造自体肿瘤裂解物，并被装载到酵母细胞壁颗粒(YCWP)中。这种结合物随后被引入患者的树突状细胞，从而产生最终的TLPLDC疫苗。从肿瘤切除到注射疫苗只需约两周时间。
TLPLDC(肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞)疫苗是一种独特的免疫疗法，无论是在制备方法上还是在递送方式上。该疫苗是个体化的，这意味着它是由患者的肿瘤和血液制成的。每个患者的肿瘤都有不同于其他患者肿瘤的独特抗原特征，而血液中发现的树突状细胞(DC)是体内最有效的抗原提呈细胞。研究人员也表示，基于这项试验令人鼓舞的数据，相信这款疫苗将会尽快为黑色素瘤患者提供安全有效的治疗。
人体免疫系统的精锐部队：树突细胞
刚才小编介绍的两款疫苗均是树突状细胞疫苗，那么大家肯定疑惑什么是树突状细胞。其实，树突状细胞处于人体免疫应答的衷心环节，被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。人体免疫系统内本来就有这种树突状细胞，但是数量和活力都不够歼灭癌变的细胞。因此研究人员经过大量的临床试验将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。
在体外重建的树突细胞回输入人体时，能够激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，而激活的T细胞可以被点状放大并增殖。一个树突能激活100～3000个T细胞，其中部分T细胞能够发挥抗癌作用，而另一部分会成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原时发生高强度的免疫应答。因此，基于树突细胞的修复和重建的免疫防护系统能够持续发挥抗癌作用数十年。
树突疫苗已被国际广泛认可
目前，多数DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。
其中，最令人瞩目的是Provenge(sipuleucel T)，这是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。
此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至医学部进行初步评估。
树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点
树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。全球肿瘤医生网医学部通过查阅大量的文献资料，特地为大家列举出一些重磅的研究，若想了解更加详细的临床试验，可登录咨询。
1、脑瘤—DCVax-L疫苗
生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的中期试验数据。该研究共有331例患者入组。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC放化疗。
截止到论文发表时，入组临床超过3年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。
2、卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗
DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗，其使用自身树突细胞为每个患者生产和定制，试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。
在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。
3、淋巴瘤-树突疫苗
一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统攻击全身的癌细胞。这项研究是由纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士领导的，他说，“将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种)，我们看到整个身体内的肿瘤消失”。
这项重磅的研究结果显示，在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年!
4、肺癌—CCL21-树突疫苗
加州大学洛杉矶分校的科学家发现了一种树突状细胞疫苗，并进行了第一个在人类中测试疫苗的研究。在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。
结果显示，在第56天，25%的患者病情稳定(肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。
5、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗
一项正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。
研究人员认为结合化疗的树突状细胞疫苗可以增加完全反应，使乳腺癌特异性免疫细胞有更大的机会发挥功能，并预防乳腺癌的复发。入组患者在初始诱导疫苗后，进行免疫分析，随后每隔3个月施用三剂加强疫苗，并分别进行免疫分析。
小编有话说
DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。目前，国内外已经开展多项关于DC细胞的临床研究，若想了解更多树突细胞疫苗的内容请持续关注全球肿瘤医生网。
参考文献
1.https://immunicum.se/investors/press-releases/press/?xml_id=1981355
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/elios-therapeutics-presents-new-phase-iib-data-for-personalized-cancer-vaccine-in-high-risk-melanoma-patients-at-the-2020-asco-sitc-clinical-immuno-oncology-symposium-301000808.html
