胰腺癌树突状细胞疫苗,胰腺癌树突状(DC)细胞免疫疗法,胰腺癌DC细胞治疗
文章摘要
一篇近期刊登于Cancer杂志的文章中指出，免疫治疗对于胰腺癌效果不佳的原因，很可能在于胰腺癌细胞所在的环境中树突状细胞的活性较差、数量很少。当树突状细胞缺乏时，其他免疫细胞可能无法被激活，因为无法识别并攻击胰腺癌细胞。
文章中提出，在小鼠试验中，增加树突状细胞的数量和活性，能够触发小鼠机体的免疫反应，减慢胰腺肿瘤的生长。与放疗联合使用时，效果更显著。
1、瞒天过海?免疫逃逸的“惯犯”-胰腺癌
免疫疗法自问世以来，在许多实体肿瘤领域都取得了显著的疗效。但包括免疫检查点抑制剂治疗在内的免疫疗法，最终都在胰腺癌治疗方面遭遇了滑铁卢。
究其原因，研究人员终于发现在逃避免疫系统的“追查”和抗癌药物的杀伤方面，胰腺癌一直是个“惯犯”。胰腺癌患者的预后及生存情况不理想，很大程度上要归咎于“免疫逃逸”这一机制。
所谓免疫逃逸，指的是肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的识别和攻击，从而得以在患者体内生存和增殖的现象。
人体(或者在这个试验里应该说“鼠体”)的免疫系统具有识别并杀死突变细胞、衰老细胞、病变细胞及受到感染等等细胞的出色能力。它们通过“检视”细胞表面被称为“抗体”的蛋白质来区分健康的细胞与不健康的细胞，能够在准确杀伤异常细胞的同时避开正常的细胞。
当然，这也导致，一旦一个细胞表面的抗原“看”起来正常，那么免疫细胞就会将它识别为身体的一部分，并且绕过不管。
免疫治疗的最适群体为癌细胞具备大量新抗原或体内免疫细胞数量充足的患者。通过调控患者的免疫功能，激活其杀伤能力，或者削弱能够抑制它们活性的程序，能够借助免疫系统之“手”，对癌细胞造成杀伤。
科学家认为，尽管比不上肺癌或皮肤癌，但胰腺肿瘤组织内理论上也应该拥有一些能够对癌细胞造成杀伤的免疫细胞。然而实际情况却是，免疫治疗对于胰腺癌的效果微乎其微。
近期,关于胰腺癌免疫逃逸机制的研究持续进展,屡有新成果面世
4月15日，一篇发表于Cancer Research的研究报告中指出，研究人员发现胰腺癌细胞能够合成并释放一种关键的蛋白质——白细胞介素1β(IL-1β)，作为关闭免疫细胞正常信号通路的抗体物质，以此来逃避免疫系统的杀伤，同时削弱机体的免疫反应。
4月23日，一篇发表于Nature的研究报告中揭示了胰腺癌细胞免疫逃逸的机制。胰腺癌细胞通过自噬降解细胞表面的抗原，使细胞毒性T细胞无法对其进行识别，进而逃避杀伤。这一免疫逃逸机制会帮助胰腺癌细胞逃避PD-1和CTLA-4药物的“制裁”。
图片来源：Nature
2、研究发现：树突状细胞缺失竟是关键
一种理论认为，胰腺肿瘤的微环境会阻止免疫系统对癌细胞的攻击。为了验证这一理论，研究人员进行了一系列的试验。
图片来源：Nature
他们在实验室中改造了胰腺癌和肺癌的小鼠模型，重新编译了癌细胞的基因，在小鼠的癌细胞表面添加了一种全新的人工抗原——一种来自鸡蛋的蛋白质，卵白蛋白。
正常情况下，鼠体免疫系统应该能够准确识别并清除带有这种不正常抗原的细胞。但在胰腺癌小鼠模型和肺癌小鼠模型中，研究人员却看到了截然不同的结果。
具有这样明显的新抗原的癌细胞，在小鼠胰腺肿瘤组织中竟然能稳定地存活和生长，并没有被小鼠免疫系统攻击!
接下来，研究小组检查了胰腺癌小鼠和肺癌小鼠病灶组织中浸润的免疫细胞，发现了明显的不同。
胰腺肿瘤组织浸润的树突状细胞比肺癌组织的少得多，几乎只有80分之一。他们进行了进一步的研究发现，在人体胰腺肿瘤样本中，树突状细胞的比例也很少。
不仅数量少，研究人员还发现，来自胰腺癌肿瘤组织的树突状细胞质量也不高，呈递抗原的能力较弱。这样的结果就导致了，即使有细胞毒性T细胞位于肿瘤组织内，也无法识别出癌细胞携带的抗原，无法对癌细胞造成杀伤。
至此，胰腺癌细胞成为免疫逃逸的“惯犯”的原因，似乎已经很明确了。
3、树突细胞激增,有效减缓胰腺肿瘤生长
基于这些发现，研究小组假设诱使树突状细胞进入胰腺肿瘤部位，可能会引发机体对癌细胞的免疫反应。他们采用了两种药物，一种被称为Flt3配体，能够动员树突状细胞;一种被称为CD40激动剂，能够增强树突状细胞的功能、促进树突状细胞存活。
在这两种药物的共同作用下，胰腺癌小鼠的树突状细胞数量激增。与未使用药物或仅使用一种药物的小鼠相比，使用两种药物的胰腺癌小鼠肿瘤组织浸润了更多的细胞毒性T细胞，对于癌细胞的识别能力也更强。
联合治疗有效减缓了肿瘤的生长。
在两种药物联合治疗的基础上，研究人员又联合了放射疗法，结果发现，药物与放射疗法联合治疗的小鼠，其生存期长于仅接受放射治疗的小鼠。
研究小组目前正在进一步研究树突状细胞治疗与免疫检查点抑制剂治疗联合使用的效果。
4、树突状细胞疫苗治疗胰腺癌的初次尝试
第一位使用接受树突细胞治疗的是加拿大科学家拉尔夫斯坦曼教授。
1973年，他第一次在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名。随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。
34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，使用斯坦曼的肿瘤表面特异性多肽刺激斯坦曼自己的树突状细胞，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。将这些树突状细胞注射回体内，有效促进了抗原特异性T细胞的产生，机体就可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。然而直到最后，拉尔夫教授共生存了四年半，他坚信是树突状细胞延长了自己的生命。
2011年10月3号，斯坦曼因其研究成果共同分享了诺贝尔生理及医学奖，但他永远不会知道这个消息了。在68岁这一年，与癌症斗争了4年半之后，在诺贝尔奖揭晓的3天前病逝。
5、体内最强大的抗原呈递细胞--树突细胞
树突状细胞(DC)是目前已知的、功能最强的专职抗原呈递细胞，能够高效地摄取、加工处理和递呈抗原。未成熟的树突状细胞具有较强的迁移能力，成熟的树突状细胞能活化并致敏初始T细胞，激活T细胞的增生，同时使T细胞具备特异性识别抗原的能力;同时也能够活化B细胞，调控B细胞的发育、分化及激活，并通过长期携带抗原，长时间地刺激记忆B细胞，使其维持长期的免疫记忆。
树突状细胞还能够分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-8等，参与人体免疫功能的调节;同时还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用，诱导免疫细胞抵达病毒或癌细胞所在的位置。
由于其强大的刺激初始T细胞进行增殖的能力，树突状细胞可以说是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。
树突状细胞可以通过多种机制杀伤肿瘤细胞：
①树突状细胞可通过表面丰富MHCⅠ及MHCⅡ类分子提呈大量肿瘤抗原肽，使相应T细胞受体被充分占据;
②树突状细胞可提供高水平B7-1、B7-2、CD40共刺激因子，充分激活T细胞;
③树突状细胞与T细胞结合，可分泌大量IL-12，有利于T细胞对肿瘤的清除;
④树突状细胞可同时分泌趋化因子，专一性趋化初始型T细胞，促进T细胞富集，增强对T细胞激活。
根据这些特点，树突状细胞在癌症的治疗过程中有着广泛的应用。目前的研究成果之一，就是癌症树突细胞疫苗。
图片来源：cancer.gov
虽然人体内自然存在树突状细胞，但对于杀伤癌细胞还存在着诸如数量和活力上的不足。经过大量研究后，研究人员将有潜力分化为树突状细胞的前体细胞通过特定方法从血液中分离出来，并借助特定技术，使其获得特异的抗肿瘤免疫活性，并促使其成长分化为成熟的树突状细胞，回输入患者体内。
通过这些树突状细胞激活并促进T细胞增殖，患者可以获得较强的抗癌能力。且树突状细胞还可以促进T细胞分化为记忆T细胞，获得对于癌细胞抗原的长期的记忆信息，并在再次受到癌细胞抗原激活的时候，迅速产生高强度的免疫应答。
6、FDA已批准的树突细胞疗法
2010年4月，FDA批准了首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗。使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。
除此以外，针对脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入Ⅲ期临床试验阶段，有望上市。
乳腺癌树突细胞疫苗
一项正在莫菲特癌症中心癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。
卵巢癌树突细胞疫苗
2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验，最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳!
肺癌树突疫苗
加州大学洛杉矶分校的科学家已经发现了一种树突状细胞疫苗，在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中。结果显示，在第56天，25%的患者病情稳定(意味着其肿瘤的大小不增加或减少)。
淋巴瘤树突疫苗(纽约西奈山伊坎医学院)
纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种)，看到整个身体内的肿瘤消失。这项重磅的研究4月8日发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年!
脑瘤树突疫苗(美国杜克大学)
生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的中期试验数据。
截止到论文发表时，入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。
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拓展阅读:树突细胞疫苗在各类癌症中的研究进展盘点
7、潜力巨大!基于树突细胞的免疫疗法将带来全新希望
新药物与新疗法的研发通常需要基于大量的理论研究与创新。此次发现，美国国家癌症研究室的Serguei Kozlov博士评价其为“有很强的潜力可迅速转化为胰腺癌这一高度致命的恶性肿瘤的、全新的治疗策略”。
Kozlov博士同时认为，这一研究结果可能为树突状细胞治疗其它类型的、尤其是对于免疫治疗并不敏感的癌症提供有价值的思路。
