非小细胞肺癌靶向药新药,非小细胞肺癌EGFR外显子20插入突变基因突变靶向药新药及临床试验汇总
提到肺癌靶向药，很多人首先想到的一定是EGFR-TKI药物。众所周知，在肺癌靶向药中EGFR-TKI药物的研究最广泛，EGFR-TKI药物中治疗肺癌的适应症也最充足。但在EGFR突变中有一种亚型，被称为EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)，对于各类EGFR-TKI药物均不敏感，治疗难度很大，靶向药物的使用仍然存在不小的尴尬。
目前，国外针对EGFR ex20in突变型有部分在研药物或正在进行的试验，但尚无获批药物及治疗方案。对于国内患者来说，已有药物疗效欠佳、外国在研药物又难以获得，生存质量并不理想。
但幸运的是，我国药厂自主研发的新药JMT-101靶向EGFR ex20in突变型，临床试验已经如火如荼地展开。在目前国际上EGFR ex20in治疗领域获批药物仍处空白的情况下，国研药物JMT-101的登场可谓是一个重磅消息，为这部分患者带来了福音。
热门突变中的稀有类型——了解EGFR ex20in
名称：EGFR ex20in
全称：EGFR 20号外显子插入突变
位置：7号染色体短臂
突变类型：插入突变
特点：
1、属于EGFR罕见突变中最常见的类型，占罕见突变的30%，占所有突变的4.8%~12%;整体来说，EGFR ex20in占非小细胞肺癌的2%~3%;
2、EGFR ex20in包括多种类型，发生率有一定差异;
3、一、二代EGFR-TKI药物治疗EGFR ex20in疗效并不理想，总无进展生存率仅0~11%;三代EGFR-TKI药物治疗中位无进展生存期约6.2个月。
EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌治疗方案研究进展
与常见的EGFR突变型不同，EGFR-TKI药物治疗EGFR ex20in患者效果并不理想，已有多项国内外研究数据证实。但临床上已有多款新药正在研发或进行试验，疗效值得期待。
国内治疗现状:疗效欠佳,仍需突破性新药
一项国内研究分析了EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌患者的治疗模式和结局，结果显示，2018年3月17日至2018年12月20日，中国26个不同地区99家医院治疗的165例携带EGFR ex20in的晚期非小细胞肺癌患者数据接受了分析。共鉴定出39种不同的EGFR ex20in分子变异类型，其中V769_D770insASV最常见，约占23.0%。
在基线诊断时，脑转移发生率为23.0%。一线含铂化疗患者的中位PFS为6.4个月，显著长于各代EGFR-TKI的2.9个月，其中包括第一代EGFR-TKI的2.0个月。
二线化疗者的中位PFS为4.0个月，明显长于二线EGFR-TKI治疗者的2.0个月。一线化疗后，脑转移患者的中位PFS为3.6个月，明显短于无脑转移的患者的6.5个月，及一线EGFR-TKI治疗患者的2.0个月。
整体来说，国内EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌患者的治疗情况并不理想。
一、二代EGFR-TKI:疗效显著低于典型EGFR突变型
采用一、二代EGFR-TKI药物治疗，EGFR ex20in突变型患者的疗效明显低于其他EGFR突变型患者。
根据日本机构统计的结果，采用现有的EGFR-TKI药物进行治疗，典型EGFR突变型患者的中位无进展生存期可以达到12.0个月时，EGFR ex20in突变型患者的中位无进展生存期仅2.0个月。
第三代EGFR-TKI奥希替尼:无进展生存期6.2个月,具备治疗潜力
在一项纳入6例患者的小型研究中，接受奥希替尼治疗的EGFR ex20in患者中位无进展生存期为6.2个月，最长者无进展生存期14.6个月;最常见的不良事件为腹泻、瘙痒、口腔炎和恶心，未发生3级或以上不良事件。
这一结果说明，采用奥希替尼治疗部分EGFR ex20in患者存在一定的可能性，但患者数量较少，仍需更多研究数据支持。
第二代EGFR-TKI阿法替尼:联合西妥昔单抗治疗具有一定的临床潜力
在小鼠研究中的结果显示，采用阿法替尼联合西妥昔单抗，对于小鼠模型的疗效比单独应用阿法替尼或西妥昔单抗的效果更好。
这一结果提示，当单一用药疗效不佳时，可能考虑联合用药方案进行治疗，但仍需更多临床研究来支持这一结果。
新药TAK-788:客观缓解率43%,无进展生存期7.3个月
Mobocertinib(TAK-788，曾用代号AP32788)由日本武田制药研发，目前已获得FDA的突破性疗法指定。
Mobocertinib基于奥希替尼的骨架核心改进，提高了对EGFR ex20in的治疗活性，28例可供评估的EGFR ex20in非小细胞肺癌患者，客观缓解率(ORR)为43%，中位无进展生存期为7.3个月。
在不良反应方面，常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等，多为1~2级;3级以上不良反应发生率19%，多为腹泻。
目前，针对这一药物的临床试验正在多个国家开展，查阅clinicaltrials网站可以得知，其中日本地区的试验项目正在招收患者。
新药JNJ-6372:缓解率28%,突破奥希替尼耐药瓶颈
JNJ-6372是一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，靶向活化和耐药的EGFR和MET突变和扩增。目前，JNJ-6372已经于2020年3月10日获得了FDA的突破性疗法指定。
在该指定依据的Ⅰ期试验中，JNJ-6372治疗复发性EGFR突变和EGFR ex20in的患者，部分缓解率达到28%;在三代EGFR-TKI耐药的患者中，仍然获得了21%的缓解率。针对EGFR ex20in患者，缓解率达到30%。
尽管国际研究快速进展，但对于国内患者来说，这些药物及临床试验还是显得“触手难及”。再兼如今国际局势所致，出国就医困难重重，患者亟待国内研究者推出有效方案，改善治疗效果。
开云见霁,我国创新药物JMT-101投入试验
2019年年底，我国自主研发的、专门治疗EGFR ex20in突变型患者的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT-101获得批准投入临床试验。从大肠癌开始，以包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤为目标，向癌症发起挑战。
与TAK-788和JNJ-6372相比，JMT-101为我国自主研发药物，是我国靶向药物研发实力的体现，同时更易于国内患者获取、价格更便宜。目前，JMT-101治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验已经在招募患者，非小细胞肺癌患者可以免费接受新药治疗了!
免费用药机会来了!JMT-101治疗非小细胞肺癌临床招募进行中
近期，JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者。
试验名称：评价JMT101联合阿法替尼或奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的ⅢB 或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的Ⅰb期临床研究
试验分期：Ⅰb期
主要纳入标准：
1、年龄18~75(含)周岁，性别不限;
2、ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)，初治或一线治疗失败后的患者;
3、基线至少存在一个符合RECIST 1.1标准定义的可测量的病灶;
4、ECOG体能状态评分：0或1分;
5、预计生存时间≥3个月等。
主要排除标准：
1、既往接受过EGFR单克隆抗体靶向治疗;
2、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移;
3、在首次使用研究药物前4周内接受过其他治疗方案等。
申请流程：
1、按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;
2、医学部初步评估后匹配合适的临床试验;
3、向相应的试验中心提交病历资料;
4、评估通过后协助患者参加临床试验。
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写给患者的话
的确，长期以来，EGFR 20号外显子插入突变型患者的治疗效果并不理想，与其他EGFR突变型患者相比存在不小的差距。但各位病友并不应该为此而感到绝望、更不能提早放弃。我们可以看到，随着医疗水平的发展，研究者已经将目光放到了这些“罕见突变”上，新药涌现，光明的前景正在徐徐展开。
如今，我国医疗水平逐渐跟上了世界的脚步，自主研发的新药频频问世，国内患者获得先进药物治疗的希望终于不再遥不可及。我们衷心地希望，JMT-101能够帮助更多国内患者战胜肿瘤、收获幸福生活。
参考文献
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6754574/#b42
https://meetinglibrary.asco.org/record/188532/abstract
