乳腺癌免疫治疗药物,乳腺癌免疫疗法(PD-1/PD-L1)治疗药物有哪些
乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，被称为“红颜杀手”。随着医疗技术的进步，乳腺癌的临床综合治疗取得了长足进展，死亡率大幅下降，但仍有15%患者会发生转移或死亡。
近年来，免疫疗法异军突起，成为肿瘤治疗领域的热点。乳腺癌也是免疫疗法攻克的目标之一，经过多年的研究，免疫疗法在乳腺癌的治疗上也取得了一些成果，尤其对于常规疗法难以控制的三阴性乳腺癌，免疫疗法似乎更有心得。
免疫检查点抑制剂奠定乳腺癌免疫治疗基础
免疫检查点抑制剂是最成功的免疫疗法之一，在多种癌症的治疗上取得前所未有的突破，同时也为乳腺癌的治疗打开了新思路，最重要的是三阴性乳腺癌患者对于免疫检查点抑制剂响应良好，使得常规疗法没有受益的乳腺癌患者看到了新希望。而率先获批的PD-L1单抗也奠定了免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗中的基础地位。
01、Atezolizumab单抗获批一线,开启乳腺癌免疫治疗时代
三阴乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最难治的一种，指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)都是阴性的乳腺癌亚型。三阴乳腺癌约占所有乳腺癌病例的20%，具有侵袭性强、发病年龄早、易复发和转移等特点，预后极差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。由于缺乏ER、PR和HER2，无法使用靶向药物，目前主要治疗方法只有化疗。化疗虽然有一定效果，但有效持续时间很短暂，且毒性较大，临床迫切需要新的疗法来破解三阴性乳腺癌。
2019年3月8日，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准Atezolizumab(Tecentriq，阿替利珠单抗)与紫杉醇蛋白结合，用于成人治疗局部进展或者已经转移的、无法进行手术切除以及PD-L1阳性的三阴性乳腺癌(TNBC)患者。
Atezolizumab成为第一个被批准用于乳腺癌的免疫疗法，由此也开启了乳腺癌的免疫治疗时代。
此次获批基于IMpassion130(NCT02425891)Ⅲ期临床试验，这是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照的随机试验，纳入902例无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者未接受过转移性疾病的化疗。
研究结果显示，在意向性治疗(ITT)人群中，联合治疗组PFS为7.2个月，对照组为5.5个月，具有统计学显著差异;在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月，具有显著统计学差异。随访结果显示，PD-L1阳性患者总生存期(OS)从15.5个月延长至25.0个月，结果令人鼓舞。
IMpassion130研究表明，atezolizumab联合化疗(白蛋白结合型紫杉醇)用于一线治疗三阴性乳腺癌，在意向性治疗(ITT)人群以及 PD-L1 阳性人群中均可显著降低患者的疾病恶化或死亡风险，即显著改善无进展生存期(PFS)。
据悉，2020年2月，PD-L1抑制剂atezolizumab已在国内获批用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，随着研究的深入及临床试验的开展，相信atezolizuma获批三阴性乳腺癌之期也不再遥远。
02、K药单药勇战"三阴",结果令人鼓舞
KEYNOTE-012研究是一项多中心、非随机Ib期研究，评估pembrolizumab(Keytruda，帕博利珠单抗)单药疗法治疗晚期PD-L1阳性三阴性乳腺癌、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌、晚期头颈部癌症的安全性及抗肿瘤活性。
纳入的111例TNBC患者中58.6%为PD-L1阳性，最终结果显示，治疗总缓解率为18.5%中位无进展生存期(PFS)为1.9个月，中位总生存期(OS)达到11.3个月;治疗的常见不良反应包括关节痛、疲劳、肌痛、恶心等，5例患者出现≥3级不良反应，1例出现治疗相关死亡。
试验结果显示，K药(Keytruda，帕博利珠单抗)单药治疗三阴性乳腺癌结果令人鼓舞，且安全性可接受。
03、Bavencio(Avelumab)挑战乳腺癌,三阴性患者获益最明显
一项JAVELIN研究旨在探索PD-L1抑制剂avelumab治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。研究共纳入乳腺癌患者168例，其中58例为三阴乳腺癌(TNBC)患者，72例为ER+/HER2-或PR+/HER2-患者，26例为HER2+患者。
结果显示，总体客观缓解率为4.8%(8/168)在8例有效患者中有5例是三阴乳腺癌，也就是说在所有有效患者中三阴性乳腺癌占到了62.5%。进一步分析发现，在PD-L1表达阳性的患者中，有效率可以达到33.3%;而在PD-L1表达阴性的患者中，有效率则只有2.4%。另外，在5例有效的三阴性乳腺癌患者中，有4例是PD-L1阳性的患者。
试验结果表明，PD-L1阳性的三阴性乳腺癌对avelumab反应良好，但临床效果仍需进一步验证。
04、PD-1/PD-L1抑制剂用于非三阴性乳腺癌,效果有待提升
在JAVELIN试验中，可以观察到PD-L1抑制剂avelumab在非三阴性乳腺癌亚组的疗效。110位非三阴性乳腺癌患者中，仅有1位达到完全缓解(CR)，1位达到部分缓解(PR)，总体反应率为1.8%，临床获益率为26.4%。
另一项KEYNOTE-028试验则评估了帕博利珠单抗在ER阳性/HER-2阴性且PD-L1阳性乳腺癌患者的疗效，共24位患者接受了帕博利珠单抗治疗，中期结果显示，总体反应率为12%，临床获益率为20%。
安全性方面也是可接受的，1～2级不良反应常见，包括关节痛、疲劳、肌痛和恶心等，仅4%的患者出现了3级以上的不良反应，无治疗相关死亡发生。
总体来说，PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌患者中的效果优于非三阴性乳腺癌，并且，PD-L1阳性患者受益更明显。另外，随着Atezolizumab单抗联合白蛋白紫杉醇获批用于三阴性乳腺癌的一线治疗，也表明了，联合疗法能更显著的改善三阴性乳腺癌患者的治疗结局，或许可成为未来乳腺癌免疫治疗研究的基本方向。
过继性细胞疗法曙光初现,大有可为
过继性细胞疗法是将体内有抗肿瘤活性的免疫细胞分离出来，在体外进行修饰、扩增、培养，然后再回输患者体内，起到杀伤肿瘤的效果。该疗法的经典代表是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，CAR-T疗法也是目前唯一获批上市的过继性细胞疗法。
01、CAR-T疗法破局三阴性乳腺癌,结果值得期待
2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，西雅图华盛顿大学的研究人员提供了正在进行的I期研究的部分数据，研究招募了7名表达ROR1的三阴性乳腺癌(TNBC)患者，所有患者至少有3线既往转移治疗的经历。最后的结果显示，经CAR-T治疗后，患者的病情持续时间延长，一个达15周，另一个达19周。
这一结果是令人惊喜的，说明CAR-T疗法能够使三阴性乳腺癌患者获得稳定持久的生存期。
另外，德国图宾根大学儿童医院的研究人员在三阴性乳腺癌患者找到了一个与乳腺癌干细胞相关的抗原靶点——神经节苷脂GD2(Disialoganglioside GD2)，这种靶点广泛存在于高浸润性乳腺癌亚型中--并以此设计出GD2-CAR-T细胞。
在小鼠实验中显示，与CD19-CAR-T细胞相比，GD2-CAR-T细胞对肿瘤细胞的抑制生长作用更明显，肿瘤组织的体积与CD19- CAR-T小鼠相差了1-2倍。更重要的是，研究人员还发现，所有经过GD2-CAR-T细胞治疗的小鼠肺部都没有出现转移的癌细胞，而所有经过CD19- CAR-T细胞处理的小鼠在肺部都检测到了转移的癌细胞。
以上研究表明，CAR-T疗法在三阴性乳腺癌的治疗中仍存在很大的潜力，有希望打破三阴性乳腺癌难以长期生存的“魔咒”，未来研究值得期待。
02、TILs疗法逆转晚期乳腺癌患者生命周期
TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
1986年，科学家首次从手术切除的恶性黑色素瘤组织中获得的人源TILs，并且发现其中含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞。
TILs疗法在多种实体瘤中都表现出良好的抗肿瘤活性，2018年，《Nature》杂志报道了一例在手术、化疗、靶向药治疗后仍出现广泛转移的乳腺癌患者，经TILs疗法治疗22个月后，肿瘤完全消失，并且至今仍健康生存。
另外，CLEOPATRA研究使用曲妥珠单抗联合多西他赛作为转移性HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗，并与加帕妥珠单抗或安慰剂的治疗效果进行对比，结果显示，肿瘤基质的TILs水平每增加10%与更长的总生存(OS)期相关。试验表明TILs具有潜在的疗效评估和预后判断价值。
目前，TILs疗法针对实体瘤(包括乳腺癌)的研究尚在进行中，更完美的疗效仍需大规模临床试验进行验证。
除此之外，自然杀伤(NK)细胞、TCR-T等细胞疗法在乳腺癌中也表现出一定的抗肿瘤活性，可辅助其他疗法改善患者生存质量，相关研究也在进行中。
肿瘤疫苗出师不利,仍需百尺竿头
肿瘤疫苗也是免疫疗法的一个重要分支，也是免疫治疗领域的研究热点，其原理是通过各种形式将肿瘤抗原信号导入体内，激活机体的免疫反应，利用自身免疫功能杀灭肿瘤细胞，起到抗肿瘤的效果。
目前，针对乳腺癌的肿瘤疫苗的研究尚未有比较亮眼的结果出现，但科研人员仍未放弃努力。
目前，对于乳腺癌治疗性疫苗存在多种靶点，包括HER-2、sialyl-Tn-KLH、MUC1、端粒酶、生存素、乳腺球蛋白、p53突变等等。其中，HER-2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗虽然在早期临床试验中表现出了较好的抗肿瘤活性，却未达到随机研究的主要临床终点。
HER-2抗原肽E75是来源于HER-2蛋白胞外结构域的HLA-A2/A3限制性多肽，可以有效刺激E75特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增，从而发挥抗肿瘤作用。E75疫苗的研究结果显示，5年无病生存期(DFS)在疫苗接种组和对照组分别为89.7%和80.2%，无统计学差异。
在对sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期试验中，疫苗接种组和对照组的肿瘤进展时间(TTP)分别为3.4个月和3.0个月，平均生存时间分别为23.1个月和22.3个月，均未观察到明显获益。
对乳腺癌治疗性疫苗的研究仍在探索中，有研究提示将疫苗与PD-1/PD-L1抗体结合或采用分子定义的二代疫苗则可能有着潜在治疗效果，但仍需进一步研究验证。
总体来说，免疫疗法对于乳腺癌患者而言是一种值得期待的治疗方案，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌患者中表现出令人欣喜的结果。未来，对免疫治疗机制的探索仍需进一步进行，免疫联合疗法对乳腺癌患者可能有更大的获益空间。
我们期待，随着免疫治疗技术的不断进步，乳腺癌终将被攻克，彻底摆脱“红颜杀手”的罪名，让患癌女性也可以拥有自信而健康的美!
参考资料
1. https://www.sohu.com/a/307190896_139908
2. http://www.bioon.com/article/6735294.html
3.https://www.medsci.cn/article/show_article.doid=a6706090118
4. https://www.sohu.com/a/410322923_120461465
5. https://zhuanlan.zhihu.com/p/100378882
6. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8
7.http://news.medlive.cn/cancer/infoprogress/show156691_53.html
