RET抑制剂,RET基因突变靶向药,两款非小细胞肺癌新药Retevmo和Gavreto震撼上市
靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控慢性疾病，其中获益最大的是EGFR和ALK这两大突变频率高的患者。而RET基因由于仅占非小细胞肺癌的1%-2%，属于罕见靶点，因此研发进展缓慢，一直没有获批的靶向药，临床中大多使用凡德他尼、卡博替尼(XL184)和仑伐替尼(E7080)这些活性较低，毒性高的多用途多激酶抑制剂。但占比低并不意味着患者的绝对数量就少，在肺癌庞大的患者数量基础下，即使是只占1~2%的RET突变患者，其数量也几乎能与全部白血病患者数量的一半相当。这些患者迫切需要更有效的治疗方法。
终于，在2020年，RET基因融合的患者终于迎来春天，两大专门针对RET基因融合非小细胞肺癌，并且有效率超高的的药物震撼上市!
一，全球首款RET抑制剂-LOXO-292(Retevmo)
2020年5月8日，全球首款专门用于治疗携带RET基因变异的药物LOXO-292(Retevmo)震撼上市，用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这款对于RET基因融合的患者有着显著疗效的传奇抗癌药给病友们带来了全新的选择和希望。
LOXO-292获批上市是基于I / II LIBRETTO-001试验数据。
试验设计：
在入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗(至少接受过3种全身性抗肿瘤治疗方案，这些患者全都接受过含铂双药化疗，多数接受过免疫治疗以及其他RET靶向药治疗，可以说是临床上已经放弃的患者)的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者。
入组的患者每天两次口服160 mg LOXO-292，直至出现不可接受的毒性或疾病进展，主要研究目的是总体缓解率(ORR)和缓解持续时间。
实验结果：
这款药究竟有多好呢?
对于如此晚期的患者，总的客观缓解率(ORR)达到64%，其中81%的患者持续应答≥6个月。
这张柱状图清晰的显示了LOXO-292卓越的临床效果。每个柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到大部分患者的肿瘤都得到了有效控制。
而在39例初治的的患者中，客观缓解率(ORR)高达84%，有59%的患者持续响应≥6个月。
除此之外，这款药物对初治的甲状腺髓样癌(MTC)患者客观缓解率(ORR)高达73%;对经过放射性碘难治性(RAI)和至少一种其它疗法治疗的甲状腺癌患者的客观缓解率(ORR)为79%，其中8例只接受过放射性碘治疗的患者的ORR为100%，75%患者持续缓解时间至少6个月!
Retevmo治疗案例
一位非小细胞肺癌患者，先前经过化疗，免疫治疗和靶向治疗共15轮治疗，后来基因检测发现除KIF5B-RET融合外还出现RET V804L突变，接受Loxo-292治疗8周后疾病出现迅速缓解，截至案例发表时已持续治疗11个月仍在继续接受治疗。
另一位52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤显著缩小。
二，高效RET抑制剂-BLU-667(Gavreto)
2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib(代号BLU-667，普雷西替尼)获得FDA批准正式上市，同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO!这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解!
这款药物的优势在于，除了对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍，还能够通过抑制一级和二级突变体，有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变，具有强大的克服和预防临床耐药性的潜力!将能够在各种RET改变范围内实现持久的临床反应，并具有良好的安全性。
BLU-667获批是基于 I / II ARROW(NCT03037385)期临床试验的惊艳数据。
试验设计：
试验共招募了119名RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，每天一次，口服400 mgBLU-667。
实验结果：
87例先前接受铂类化学疗法治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为57%;80%的反应患者持续6个月或更长时间。
27例从未接受全身治疗的患者中，客观缓解率(ORR)为70%;58%的反应患者持续6个月或更长时间。
推荐的剂量为每天口服400 mg空腹服用(服用帕拉西替尼之前至少2小时和之后至少1小时不进食)。
Gavreto治疗案例
强大的入脑活性
此外，这款药物具有强大的入脑活性，能够有效的对抗脑转移!文献中报道了两位非小细胞肺癌脑转移的患者，在接受普雷西替尼治疗后病灶均快速消退。
1)52岁M女士，RET融合+非小细胞肺癌脑转移，病灶缩小70%
已经接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗后病情进展，基因检测后发现存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治疗两个月后，脑转移病灶接近完全缓解，持续治疗6个月后，肿瘤病灶缩小70%。
2)59岁F先生，RET融合+ 非小细胞肺癌脑转移，脑部病灶完全缓解
已经接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗后病情进展，基因检测后发现存在RET融合。在接受BLU-667 400 mg QD治疗两个月后，脑转移病灶完全缓解，持续治疗6个月后，肿瘤病灶缩小67%。
这两种药物对RET融合阳性的肺癌均显示出真正强大的全身和颅内活性，但均未在国内上市。好消息是，BLU-667治疗非小细胞肺癌的I期研究现在国内开始招募患者，如果您是含有RET 融合的非小细胞肺癌患者，可以尝试联系全球肿瘤医生网医学部评估是否能够入组。(做过基因检测的病友，请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。)
如何检测RET基因
RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。
RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，结直肠癌<1%，卵巢癌<1%;
RET突变：甲状腺髓样癌>60%
在非小细胞肺癌中，多为与KIF5B基因和CCDC6的融合，也就是说RET基因和KIF5B基因或CCDC6基因融合在一起，形成了一个新的基因，这种基因的出现会让癌细胞不受控制的恶性增值。
NCCN指南建议：
1.对转移性非小细胞肺癌患者进行RET融合检测;
2.对转移性NSCLC患者进行广泛的分子谱分析。
目前RET基因融合可以通过NGS，荧光原位杂交，PCR三种技术来检测，其中，基于RNA和DNA的NGS测试一种更全面的检测方法，如果大家做过多基因检测，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，还没有检测的，全球肿瘤医生玩网医学部建议大家选择NGS技术进行全面的检测。(如果需要解读报告可以致电全球肿瘤医生网医学部或扫描文末二维码在线解读)
RET基因融合患者的未来
相信LOXO-292和BLU-667的上市只是一个开始。针对RET突变的靶向药，还有众多好药正在研究，比如RXDX-105，这是Ignyta公司开发的强效RET抑制剂，在一项评价非小细胞肺癌的临床I/II期试验纳入了40名患者，结果显示，在非KIF5B-RET融合的患者中ORR为69%。
总而言之，RET融合患者的未来是越来越好的，高效，低毒的RET靶向药上市，对患者而言是很大的福音。希望这些药物在国内的临床试验进展顺例，早日上市。
参考资料：
https://www.onclive.com/view/nsclc-treatment-portfolio-gains-ret-targeted-therapy
