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免疫治疗药物一直是许多癌症患者心目中的“神药”，其优势无需多言，当前的新药研发进展也非常迅速，受到各类诊疗指南推荐，适合作为标准治疗方案失败后患者的临床试验尝试。
自免疫治疗药物大获成功之后，双免疫联合的方案也成为了研究的热门方向。双免疫方案联合了针对不同免疫检查点的两款免疫药物，将免疫治疗的响应率与疗效再次提升了一个台阶。
这一次，基因药物汇为大家带来的是针对PD-1与CTLA-4这对“黄金搭档”免疫检查点组合的双免疫方案及“双抗”药物。
双免疫联合方案的"先遣队"O+Y,缓解率大幅提升
提到双免疫疗法，最具代表性的一对“黄金搭档”自然是纳武单抗和伊匹木单抗的“O+Y”组合。这是首款也是目前唯一一款获得了FDA批准上市的双免疫联合方案，开创了双免疫治疗的先河。
纳武单抗和伊匹木单抗分别为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。在已经获得批准的几个适应症的治疗中，与其中任何一种药物的单药治疗方案相比，O+Y组合的缓解率和生存期都取得了比较显著的提升。
这一组合方案的成功，为PD-1和CTLA-4这对免疫检查点组合之间的协同作用提供了有力的证据。
"黄金搭档"的"双抗"免疫药,疗效更好、不良反应更少
由于PD-1/CTLA-4这对免疫检查点的协同效果确实出众，基于这对“黄金搭档”而诞生的“双抗”免疫药有很多。首当其冲的，是由我国药企自主研发、已经获得了FDA授予的孤儿药资格的KN046这款药物。
01、KN046:已获孤儿药资格,覆盖10余个癌种
2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。
目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。
非小细胞肺癌
在不久前刚刚结束的本年度世界肺癌大会(WCLC)上，研究者公开了KN046治疗非小细胞肺癌的单臂试验结果。
试验中共纳入63例患者，分为A(30例)、B(33例)两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低(3 mg/kg vs 5 mg/kg)。截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%;B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。
患者的中位无进展生存期为3.7个月;3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4%、86.9%和81.0%。
在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。
其它实体瘤与淋巴瘤
除此以外，在前期的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验中纳入了29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者，其中25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。
所有患者中位无进展生存期2.69个月;3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%;6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。
02、AK104:已获快速通道资格
KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。
在不久前刚结束的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合(纳武单抗+伊匹木单抗)的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%(PD-L1阳性患者)!
在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。
目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。关于上述药物以及其它“双抗”药物的临床试验，大家可以咨询医学部了解。
免疫检查点"黄金搭档":PD-1+CTLA-4
既然提到了这对免疫检查点的“黄金搭档”，那么我们就带大家简单地了解一下这两个靶点以及相关免疫药物的基本原理。
PD-1和CTLA-4同属于T细胞表面抗原(免疫检查点)中的封闭抗体。其共同点在于，这两类抗原受到激活时，都会对T细胞的功能产生抑制。
图中左侧为激动性抗体(agonistic antibodies)，右侧为封闭抗体(blocking antibodies)
以PD-1/PD-L1这对免疫检查点为例。与PD-1相对应的免疫检查点为PD-L1，位于其它细胞的表面，与PD-1结合时可以将其激活，并使T细胞将表达了PD-L1的细胞识别为健康细胞。
图片来源：搜狗百科
但通常情况下，癌细胞表面PD-L1表达水平通常会比健康细胞更高，对于T细胞功能的抑制效果更强，甚至可能导致癌症患者的免疫功能下降。
PD-1/PD-L1抑制剂抗癌的机理就在于，通过一些人工制造的抗体，将PD-1与PD-L1之间的结合过程阻断，从而避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。
图片来源：搜狗百科
越来越多的临床前研究，以及临床试验的证据证实，一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用，同时抑制两个免疫检查点，能够进一步提升免疫治疗的效果。
基于这样的原理，双免疫联合方案已经成为了免疫治疗发展的一个重要方向。但在带来更高的缓解率、更持久的缓解时间的同时，两款免疫治疗药物更强的药效也会导致药物的不良反应增加。许多患者难以耐受更强的不良反应，很难保持长期或大剂量用药。
而新兴的双靶点免疫药物，也就是所谓的“双抗”，则能够凭借一款药物，达到同时抑制两个靶点的效果。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。
更多"双抗"及双免疫联合方案,临床试验招募进行中
除了上述几种方案与药物，目前正在招募患者的PD-1/CTLA-4“黄金搭档”新方案及新药还有很多，大家可以咨询医学部(400-666-7998)了解详细招募信息，并在专业医学顾问的指导下进行申请。
祝愿每一位患者都能找到适合自己的好药、“特效药”!
