倪泉兴教授：多种策略攻克“癌中之王”

胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队
首席专家：倪泉兴
复旦大学附属肿瘤医院胰腺肿瘤外科
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教授，主任医师，博士生导师
复旦大学胰腺病研究所所长，复旦大学胰腺肿瘤研究所名誉所长，复旦大学附属肿瘤医院终身教授，复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科荣誉教授、名誉主任。

胰腺在人体中的位置深、紧靠后腹壁，其周围簇拥着许多重要的血管，一旦被肿瘤“侵袭”，手术难度加大，往往难以切除。早期“信号”常常难以捕捉——因此，如同一枚“隐形炸弹”，发现不易，“排爆”更难。

胰腺癌患者的病死率极高，胰腺癌引起的死亡率几乎与其年发病率相当。已经取代肝癌坐上了“癌中之王”的“宝座”。目前，胰腺癌的发病情况日趋严峻，国外资料显示，胰腺癌发病已居实体肿瘤的6-7位。上海等一线城市的胰腺癌发病率已经与欧美国家相近，上海市疾控中心发布的癌情数据显示，胰腺癌已跻身本市常见恶性肿瘤的前十位。

2010年，复旦大学附属肿瘤医院成立了一支针对胰腺肿瘤的专业“拆弹部队”——胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队（将改名为胰腺肿瘤多学科综合诊治团队，因肝肿瘤另立专科）。在首席专家倪泉兴教授的带领下，这支集中了多个学科专家的“拆弹部队”发挥各自特长，向“癌中之王”宣战，打破胰腺癌临床诊治单打独斗的困境、施行早发现早确诊早治疗的方针、共同协作，因“地”治胰，尽力破解胰腺癌的“夺命魔咒”，总的目标是希望胰腺癌患者活得更长、活得更好。

综合，打破临床诊治“瓶颈”

作为人体内一个重要器官，胰腺的生理功能复杂,质地“娇嫩”藏身于后腹壁，因受内脏神经控制，易被相邻的内脏神经的信号干扰，早期症状易与其他疾病所产生的症状相混淆：例如上腹不适（易误诊为胃病）、腰酸背痛（易误诊为骨科疾病）等。由于缺乏特异诊断、加之病人常缺乏相关的胰腺肿瘤的常识、不同科室医生在诊疗上也缺乏统一规范，以至于大多数胰腺癌患者首诊时即为晚期，错失手术良机。

目前，手术根治仍然是公认的无进展生存“癌中之王”并使患者获得长期生存的手段。“然而由于胰腺癌具有易转移、易侵润后腹膜神经丛的生物学特性，其恶性程度常较其他肿瘤要高，可切除的患者比例低，手术难度更大，患者预后更差，这成为胰腺癌治疗的最大障碍”，倪泉兴教授表示，“在很长的一段时间里，胰腺癌少有人问津，几乎成了肿瘤诊疗领域内的‘荒漠区’。目前，在胰腺癌诊治中‘过于保守的治疗、过于冒进的治疗，甚至不当的治疗’并存，因此制定适合我国国情、具有可操作性的、尽可能统一的胰腺癌诊疗规范势在必行。”

通过近600例接受根治性手术的胰腺导管腺癌患者的长期随访，倪泉兴教授的科研团队发现，单纯手术切除率的提高并没有给胰腺癌患者带来的长期生存获益。在随访病例中，患者的中位生存期为12.3个月，5年生存率仍不足10%。

针对这一现状，肿瘤医院胰腺肝胆外科在先前开展了国内14家三级医院的资料分析研究的基础上，首次针对上海地区胰腺癌患者的多中心的诊治现状进行分析。这项覆盖上海31家医院、涉及1088例临床确诊的胰腺癌病例的研究显示：尽管40%的胰腺癌患者接受了手术，但是根治性手术后患者的中位生存期仅为11.2个月、5年生存率仅8.2%，与14年前相比，5年生存率没有明显改善；在这1000余例胰腺癌患者中，仅9.6%的患者得到规范的多学科综合诊治。

众多学者正在考虑如何解决这一系列难题，来打破胰腺癌临床诊治的“瓶颈”，以及提高胰腺癌患者的长期生存率。我院胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队在国内开展的胰腺癌早期诊断和以手术为主的胰腺癌综合诊治研究的实践，为破解这些难题提供了新的思路。

在我院，早期胰腺癌患者手术后5年生存率达到20%以上，其中淋巴结阴性的早期胰腺癌患者术后5年生存率可达40%；对于交界性有可能切除的胰腺癌患者，经过术前新辅助治疗，一部分患者获得了切除的机会；对于晚期无法进行手术切除的胰腺癌患者，经过规范化的综合治疗，也可以明显延长生存期，使其生活质量得以改善。

协作，早诊早治，有据可依

早期发现胰腺癌对治疗效果有重要意义，然而临床数据显示，80%的胰腺癌患者在初诊时已经是进展期或晚期，从而失去了根治手术的机会，造成预后较差的结果。因此，需要加强早期的检测，以期发现早期病例。

常规体检所采用的B超检查不容易发现早期胰腺癌，除了胰腺的位置深，前方有胃和结肠覆盖，一个重要的原因是超声波检查容易被胰腺前方的胃肠道内的气体干扰，由于本身局限性和操作者的经验不一，常常会导致胰腺癌的漏诊。可能会因此错失发现胰腺癌的机会。单纯CT平扫甚至增强CT，如果忽视“蛛丝马迹”的异常，即使在有专业人才聚集的今天还会漏诊。

传统的检测手段的不足也带来了胰腺肿瘤进一步诊断的困境——以往获取胰腺病理标本极为困难。目前，病理检查仍然是确诊胰腺癌的“金标准”，临床上，医生需依赖准确的病理诊断结果来制订治疗方案。PET/CT是新近发明的又一个全身心的检查的仪器——功能学概念上的CT。胰腺肿瘤代谢的异常，早于形态学的异常，因此PET/CT理论上可以更早发现胰腺肿瘤，但是由于费用昂贵，不能普及应用，因此通常采用普通的螺旋CT。当螺旋CT发现胰腺占位时，可以做CT引导下的穿刺检查，有助于获取组织病理标本，将对确诊和进一步治疗胰腺癌提供帮助。以往，临床上通常采用CT引导下经皮肤穿刺来获得胰腺病理标本，然而经皮穿刺，如同“隔山打牛”，使用穿刺针要绕过或穿过身体重要器官，要准确对准直径较小的肿瘤时有一定的难度，因为如此长距离的“射箭”，即使是经验极为丰富的医生也难以“箭箭射中靶心”，更难以保证较高的穿刺的准确率。

在我院，胰腺肝胆肿瘤多学科诊治团队自开展超声内镜引导下的细针穿刺以来，直接经由胃壁或十二指肠壁以最近的距离对胰腺肿瘤穿刺获取病理标本，每年完成的病例数已达450例。倪泉兴教授说：“众多的病例，锻炼了一支经验丰富的队伍，包括超声内镜的医生和细胞学检查的病理医生。可以自豪的说，我们这支队伍可以同世界上任何一家大型内镜中心相媲美，我们的成功率高、并发症少、可控，使原本高风险的检查已变得安全、可靠。”

胰腺癌早诊早治可提升疗效。倪泉兴教授表示：“对于胰腺癌这样高风险的疾病，首次手术往往起至关重要的作用，甚至决定患者的命运，当然仅仅依靠外科手术不可能完全解决问题。对于诊断不确定的患者，是否可以手术？没有手术机会或者是暂时没有手术指征的患者，能否通过进行适当的术前新辅助治疗和支持治疗重获手术机会？不能手术的患者如何获得更好的生存机会？等等。这些都需要多学科领域的专家共同探讨，通过讨论，制定合适的、科学的治疗方案。”

倪教授还记得近期完成的一台从医以来最大的胰腺癌的根治性手术。他说，术前多学科讨论和评估，进行了新辅助治疗，重新评估以后，制定了严密的手术方案，经历了近7个小时的努力，顺利完成了手术切除，手术涉及了全胰腺、半胃、升结肠肝曲、右半横结肠、十二指肠、上端空肠、胆囊、肠系膜上静脉、门静脉的切除和血管置换，并进行淋巴结的清扫。考虑到术后化疗可能引起的白血球下降，因盲肠上移，还做了脾脏和阑尾的切除。手术虽然很大，但术后经过顺利，目前病人身体状况良好，康复后已开始行辅助化疗。肿瘤的成功切除，给患者带来了巨大的精神鼓舞和生存的希望。

改良，创新技术获国际认可

胰腺周围有许多重要的血管，就像是一道道的“紧箍咒”束缚着外科医生，任何一支重要血管的损伤，可以引起严重的并发症，这像一根根“导火索”随时可以“引爆”，如果不及时正确处理，后果严重。因此，要想 “拆除”胰腺癌这枚“隐形炸弹”，不仅仅要有扎实的解剖学基础，还要有多年的外科操作的临床技能训练，以及胰腺癌手术的专科培训以积累经验。

胰腺组织像老豆腐干，胰腺内部有密集的小胰管输送胰液，胰液的外渗会造成胰瘘，这些特点决定了胰腺癌根治手术后消化道重建的难度。消化道的重建可以保证残留胰腺的外分泌功能和人体的健康，但稍有不慎，后果严重。因此，重建胰液排出的通路——胰肠吻合极为重要。操作的是否适当，将决定胰腺癌患者术后是否会发生胰瘘。胰瘘是胰腺手术后最常见的并发症，临床上其发生率始终徘徊在15~25%左右。患者一旦发生胰瘘，会发生发热、出血形成脓肿甚至死亡，这是威胁胰腺癌术后生存的最危险的“杀手”。即使具有高超的手术技巧，传统吻合方法也难以完全避免胰瘘的发生。

在传统“端端、端侧胰肠吻合”基础上改良的“胰管—空肠黏膜吻合技术”来重建消化道取得了一定的成效，但是对于胰腺质地软、脆和胰管细小的患者仍常常会发生胰瘘。基于提高患者的生存质量、减少患者的痛苦换位思考，胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队想病人之所想，痛病人之所痛，不断摸索，在倪泉兴教授的倡导下，虞先濬教授带领全科在对传统的吻合技术进行改良和优化，创造性的开展了“残端封闭内支撑胰—空肠吻合术”和“人工乳头嵌入式胰—空肠吻合术”的前瞻性随机对照研究，使术后胰瘘的发生率降低至10%以下，无严重的三级胰瘘，也明显减少了患者住院时间与医疗费用。

该创新成果发表，获得国际学术期刊《Journal of Surgical Research》和《Scientific Report》的刊登。美国一位著名的胰腺外科医生欣闻中国同行的创新举措，当即在期刊上配发了commentary，盛赞中国医生在外科学界自主的、具有创意的突破。这也象征着在长期为欧美垄断的外科手术界中发出了中国医生自己的声音。

此外，胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队在以往工作基础上首创应用“减黄-介入-手术”三步法进行研究，成功提高了胰腺癌手术的切除率；总结“多时相介入结合专业化综合治疗”的方法，发现胰腺癌术后肝转移的发生率下降了1/3，局部淋巴结转移率下降，中位生存期延长，5年生存率较前期提高了30%。

甄别，因“地”制胰成为现实

胰腺癌是一种极易复发转移的癌症。以前外科医生试图将胰腺肿瘤“连根拔除”，不惜扩大手术范围来保证清扫肿瘤，然而患者的术后生存率并没有显著提高。为什么会出现这种情况？怎样才能有效实现胰腺癌的疗效？这些问题引起了倪泉兴教授科研团队的思考：有没有可能将这些直接手术不能获益的患者在手术前就筛选出来，先行其他治疗呢？

通过对近1300例胰腺癌术后患者的研究，胰腺肝胆肿瘤多学科综合诊治团队发现，胰腺癌虽然具有共性，但也各自具有特异性，不同的胰腺癌可有不同的特点。胰腺肿瘤的内在“质”的不同——生物学行为的不同，术后的复发和转移也有不同。有一类以“三阳性”为特征的胰腺癌患者术后复发率高达90%。这类胰腺癌患者术前的三项肿瘤指标中，如CEA、CA125指标呈阳性且CA19-9指标大于等于1000U/ml，提示这些患者在术前体内可能已经存在隐形的转移病灶。因此，即便这些患者临床分期很早，也往往不能从手术中获益。如何改善这类病人的预后，例如先做新辅助治疗再行手术，有没有可能提高他们的术后生存期，是一个正在研究的课题。
此外，多学科团队还通过协作首创“术前PET/CT三维成像联合血清学标记物检测”预后预测的判断，由SUV值推出“肿瘤代谢负荷”的概念，通过胰腺癌有效肿瘤负荷的定量判断，较既往常用的单一依靠实体肿瘤大小来判断的方法，对于手术疗效的预测价值更高……
他们还通过手术前、后血液中淋巴细胞和中性白细胞的比值的对照研究，发现术后淋巴细胞比例上升的患者预后较好。

联合应用多种预测手段，可以帮助“甄别”手术获益人群，从而为因“地”治胰提供了新的参考。对于手术已获益的人群，经过综合治疗，以进一步提高其生存率；对于手术不能获益的病人，应采用其他方法治疗。目前，多学科团队正在尝试“转化”这类人群，让更多患者能从手术治疗中获益。同时，这些“甄别”手段也为开展胰腺癌术后早期转移复发分子标记物的筛选、分子分型建立等临床转化研究奠定了基础。

综合治疗进一步提高了患者的生存期——多学科团队充分利用肿瘤医院放化疗、中西医结合和病理科的职业特长，作为开展综合治疗得天独厚的优势，治疗了大量的病人，经过初步治疗的结果显示，采用联合放化疗有助于延长病人的生存期；采用动脉介入化疗的病人，生存期长于静脉化疗，在不能手术的病人中，介入化疗的优势也得到了显示，明显的延长了晚期病人的生存期，提高了生活质量；中医中药的运用，不仅减轻了放化疗的副作用，在一定的程度上也有助于患者生命的延长和生存质量的提高。

5年来，我院胰腺肝胆外科从无到有，从小到大，已经发展成为国内的外科团队，据上海市卫生计生委、申康医院发展中心公布的资料表明，2014年，我院在收治和手术切除的胰腺癌病例数已位居上海市前茅。5年来，我院胰腺肝胆肿瘤多学科团队先后在国际SCI期刊上发表胰腺肿瘤科研论文75篇，总影响因子达250余分；26项胰腺癌的科学研究获国家自然科学基金资助；团队成员荣获明治生命科学奖“杰出奖”，上海市优秀发明金奖、铜奖，中国中西医结合学会科学技术奖一等奖，上海市科技进步二等奖，高等学校科学研究优秀成果奖二等奖等多项荣誉……2014年，胰腺肝胆肿瘤多学科团队召开了首届上海胰腺肿瘤国际论坛，倡导、组建了全国性的CSPAG学习团队，为胰腺癌治疗的全国性协作奠定了良好的基础。今年8月，由我院胰腺肝胆外科承办的“第十八届国际胰腺病学会年会、第九届中国抗癌协会胰腺癌专业委员会年会暨第二届上海胰腺肿瘤国际论坛”将在上海举办，相信通过这个会议，多学科团队能吸收更多国际经验，将胰腺癌的多学科综合诊治推向更高的水平。