质子治疗原理,质子放射治疗原理,质子疗法原理,质子治疗适应症
一、质子治疗原理
据统计，目前肿瘤总体5年控制率在45%;55%治疗失败的病人中，18%是由于局部肿瘤失控造成的。放射治疗作为一种局部治疗手段，可以通过提高肿瘤剂量来提高局部肿瘤控制率，进而提高肿瘤总体5年生存率。然而由于肿瘤周围正常组织的限制，肿瘤剂量无法有效提高，因为肿瘤周围正常组织(如脑、脑干、腮腺、颞颌关节、脊髓、气管、肾脏、膀胱和直肠等)的超量照射会引起早期和/或晚期副反应，产生一定的近期和/或远期并发症和后遗症。这不但严重影响患者生存质量，也使患者不得不付出昂贵医疗费用治疗这些并发症。有时为了使肿瘤周围正常器官和组织的受照射量不超过其所允许耐受剂量，不得不降低肿瘤照射剂量，致使肿瘤局部控制率降低。
当前世界各国多数肿瘤治疗中心所使用外放疗装置多是兆伏特级高能X-线和电子线。这些种类射线在进入人体组织后，肿瘤旁正常组织受量均高于肿瘤所受剂量，即便采用三维适形或调强放疗技术仍无法避免肿瘤周围正常组织较高的放射剂量。
质子放射治疗是高级放射治疗技术，一定能量的质子束进入人体组织时，在一定深度会产生一个急剧上升的剂量高峰，Bragg峰;在形成Bragg峰之前，是一个低平坦段;在Bragg峰后面，其能量则骤降为零。Bragg峰的深度是能量依赖的，因此通过调节质子射束能量，并且按不同肿瘤大小恰当地扩展峰的宽度，可使高量区集中在不同深度和大小的肿瘤部位(图1)。
与传统X-线和电子线放射治疗技术相比，质子博拉格峰后正常组织的吸收剂量大大降低了，因此可以安全的提高肿瘤内的照射剂量，特别是当肿瘤相邻或靠近重要的危及器官时(图2)。肿瘤受到高剂量照射，应该会受到更有效的杀灭，因此肿瘤的控制率提高了;肿瘤周围正常组织和危及器官受照剂量降低了，就意味着放射治疗的并发症降低了，这对于长期存活的肿瘤病人，特别是儿童肿瘤病人显得尤其重要。
由于肿瘤周围正常组织剂量降低，可以更好的配合使用化疗。质子治疗可以降低活动骨髓、耳蜗、心脏、肾脏等等危及器官的吸收剂量，所以可以联合使用强效化疗方案，可以降低联合使用顺铂造成的听力受损或肾功衰竭的危险，可以降低联合或续贯使用阿霉素化疗方案造成的严重心肌病变的危险。质子治疗与手术配合，同样可以降低正常组织因手术造成的并发症。
图1、不同能量质子射线的百分深度剂量曲线
图2、不同能量，不同品质射线的百分深度剂量曲线
二、国内外质子治疗的历史和现状
1946年Wilson首先提出质子医学应用设想后。直到1954年Tobias等人在美国加州大学Lawrence Berkeley实验室(LBL)进行世界上第1例质子治疗。此后瑞典Uppsala大学(1957年)、美国哈佛回旋加速器实验室(HCL、1961年)、前苏联(Dubna、莫斯科、Gachina研究所，1968—1975年)相继开展了质子治疗的临床研究。
美国麻省总医院(MGH)和哈佛回旋加速器实验室(HCL)(1975年)联手用质子治疗眼球脉络膜黑色素瘤、颅底软骨瘤、脊索瘤、前列腺癌。日本国立放射医学研究所在1979年开始也进行了肿瘤质子治疗。20世纪80年代后期开始，日本筑波大学质子医学研究中心(PMRC)，在肝癌、食道癌、肺癌等内脏器官肿瘤上做了大量临床研究工作。此后，又有瑞士、瑞典、英格兰科学家们加入这一研究行列。
以上所述质子治疗都是利用高能物理实验室装置，体积庞大、费用昂贵，而且临床应用的时间和范围很局限。1991年美国Loma Linda大学医学中心(LLUMC)首先启用了专为医院设计的质子装置。此装置体积大为缩小，费用也明显减低，且适用于不同部位肿瘤照射，正式宣告质子治疗进入临床医学领域，使这一技术发展向前迈进了一大步。
根据国际性粒子治疗协作组(PTCOG)2006年04月底公布的材料，目前已有美国、日本、瑞典、中国等13个国家，26个中心正在开展质子治疗工作，已治疗患者41，000余例;但医院内使用设备只有美国、日本和中国的4个中心。目前正在筹建质子装置的尚有美国、德国、瑞典、韩国、意大利、南非、法国、澳大利亚的13个质子治疗中心。
质子治疗在中国的发展概况：我国肿瘤学界非常重视质子治疗技术发展，20世纪90年代初期开始，我国陆续派医师、物理研究人员到美国、欧洲、日本等国学习质子治疗的临床、基础和物理等技术或攻读博士学位及从事博士后研究。1995年国家科委启动了国家攀登计划“核医学与放疗中先进技术的基础研究”，明确了中国发展先进放疗技术基础研究的战略，论证了在中国发展质子治疗技术的必要性和可行性。
为进一步促进该技术在中国的发展，1999年中国科学院高能物理研究所质子治疗技术研究组邀请了部分专家撰写了《质子治疗技术基础》一书，着重介绍了质子治疗技术的有关基本原理、治疗装置、剂量计算方法和相关技术。
2004年北京质子医疗中心(筹备处)组织了肿瘤医学、高能物理、医学工程、环境保护、辐射防护等领域的专家编写了《肿瘤质子治疗学》一书，旨在使国内放射肿瘤学界学者们，全面了解质子治疗发展历史、有关物理学和生物学基础、治疗装置及临床治疗结果。国内有数个单位正在积极地考虑筹备质子装置建立。
1989年兰州近代物理所建立了兰州重离子研究装置，1995年开始了重离子治疗肿瘤的研究工作。中国从1996年开始有几个肿瘤治疗中心，包括山东淄博万杰医院、上海复旦肿瘤医院和北京中日友好医院，开始了质子治疗设备引进工作;到2004年末，山东淄博万杰医院引进的比利时IBA(ion beam application)公司的质子治疗设备开始投入使用。
全套设备由质子加速器、束流输运系统、束流配送系统、剂量监测系统、患者定位系统和控制系统构成。占地面积5000多平方米。可以提供70MeV-230MeV的质子束，可以用于治疗体内任何部位的肿瘤(图3，4)。至今已治疗820多例肿瘤患者。
图3：万杰质子治疗中心平面布局图。
图4：淄博万杰装有旋转机架(左)和固定束治疗室(右)
三、质子治疗的临床应用
1.临床适应症
原则上说质子治疗属于高级放射治疗技术，所以适于用放射线治疗的病人都可以使用质子治疗。但是由于治疗费用较高，而且设备数量的限制，所以临床应用是非常有限的。由于质子有限的可调控的射程深度，在射程末端急速的剂量跌落和可以使用毫米以下的扫描束等特性，可以使病人从高度的靶区适形中获益。
这在肿瘤与危及器官靠得很近的时候更有优势：如治疗颅底脊索瘤、软骨肉瘤和脑膜瘤，垂体瘤，听神经鞘瘤，鼻旁窦癌，头颈部腺癌，前列腺癌，脉络膜黑色素瘤靠近视神经或黄斑。图3示鼻咽癌、视神经、视交叉、脑干和脊髓、腮腺包绕。儿童肿瘤病人可能是质子治疗获益最大的人群，因为放射治疗带来的晚期反应问题随着病人存活时间的延长引起了人们的关注。
这些晚期反应主要表现为发育异常：身高低，甲状腺低功，晚期肺功能低下，心肌病，颅脊髓照射后的认知和行为障碍等，以及放射治疗诱发的第二原发肿瘤的等问题。因为许多晚期的放射治疗副反应都和照射剂量有直接关系，所以降低这些晚期副反应的最佳措施就是免除肿瘤周围正常组织的照射
2.射野形成系统和治疗计划比较
将放射线剂量传送到病人的方式有两种：主动和被动剂量传送技术。
被动剂量传送技术：多数设备的射束是通过散射箔或摇摆磁铁形成的。照射野再通过加工制作的准直器或多叶光栅将射束按照肿瘤的形状进行塑形;使用博拉格峰展宽器将很窄的博拉格峰展宽来覆盖肿瘤;在射束中加入组织补偿器，使粒子束射程与肿瘤的后缘匹配。因为扩展了的博拉格峰的深度是按照肿瘤的最大厚度调节的，所以肿瘤前缘的剂量与肿瘤的适形度较差(图5)。
图5：被动剂量传送技术。照射野通过固 定准直器和组织补偿器调整到肿瘤位置，但是剂量分布不能调整到肿瘤前缘。
主动剂量传送技术：目前，最先进的粒子剂量传送技术是强度控制-光栅扫描技术，并且在扫描中主动调节射束能量。德国GSI(Gesellschaft für Schwerionenforschung)的重离子治疗设备上配备这项技术。在这套设备上，笔形射束通过一对二极磁铁控制，在每一个光栅点上照射剂量由射束监控器来控制;通过主动改变同步加速器产生粒子射束能量，射束在病人体内的射程得到了调节。因此，肿瘤可以按相同的厚度沿肿瘤横截面一层一层照射。照射一层后，调节粒子束的能量照射下一层(图6)。每层内每一点粒子的数量在制定治疗计划期间进行了优化，因此我们可以获得我们需要的剂量分布。与被动剂量传送技术相比，该技术不需要博拉格峰展宽器，准直器和组织补偿器等设备。通过这种技术，肿瘤前缘剂量分布适形度也很高。
另一种与强度控制光栅扫描技术相似的技术是PSI(Paul-Scherrer Institute)的点扫描技术。在PSI，质子射束只沿一个方向扫描，而床沿着另一个方向扫描。与GSI的系统相比，射束射程是由射程转换器来被动控制的。射程转换器由几片吸收材料组成，吸收片可以自动的进入到射束中来调节射束的射程
图6：光栅扫描技术的原理示意图。离子束沿肿瘤横截面扫描。粒子的射程通过选择合适的粒子能量来调节。与被动剂量传送技术相比，该技术生成的剂量分布可以与肿瘤前缘适形。
在瑞典Uppsala研制了另外一套扫描系统。该系统也有两个扫描磁铁，但是与GSI不同的是垂直扫描磁铁可以绕着水平扫描磁铁的中心做圆形径迹扫描。这种设计的优点是减少了垂直扫描磁铁的极间隙，这对将扫描磁铁装入旋转机架较重要
3.质子治疗计划原则和优势
由于质子射束优越的物理特性，使用单个射束就可以很好的治疗肿瘤(图7)。
图7：单束质子射线(a)与X-线(b)的剂量分布比较
单照射野照射常常适用于小肿瘤，位置浅并且肿瘤后没有危及器官相邻。多野照射技术比较常用，因为单野照射不能总是有效的避开危及器官，特别是使用固定束技术时;而且使用多野技术可以减少由于摆位误差造成肿瘤后方危及器官超剂量照射的可能性;多野照射也可以降低肿瘤周围正常组织和皮肤剂量(图8)。
图8：使用2个X-线(左)和质子射束(右)照射前列腺癌。可以看出质子治疗的高剂量区均集中到了肿瘤上，而周围的正常组织受到了比X-线治疗低得多的剂量
四、临床合适的适应症(最可能从质子治疗中受益的病人群体)
1)根据文献资料表明，但凡需要放射治疗的病人都可以选择使用质子治疗;但是考虑质子资料的效价比问题，我们考虑质子治疗在某些解剖部位肿瘤有一定的优势(见表1)。
表1：质子治疗在如下解剖部位有一定的优势
肿瘤部位质子治疗的优势
乳腺：避免照射心脏、肺和臂丛神经
头颈部：降低脊髓、涎腺、眼、骨骼和脑的吸收剂量
盆腔 (前列腺、膀胱和直肠)：降低骨的吸收剂量，避免照射膀胱，直肠等器官;治疗体积大的肉瘤时，可以不损伤骶从神经。
妇科系统：如盆腔病灶，而且可以提高宫旁剂量;治疗阴道癌的剂量分布更好;当后装治疗不合适时;当需要延长靶区到主动脉旁区域时。
四肢：减轻淋巴水肿和畸形
肺：更好的保护肺和心脏功能
肝/胰腺：显著降低急性反应，可以安全的对放射抗拒肿瘤进行剂量升级，例如肝细胞瘤和胆管癌
脊柱旁/主动脉旁：躲开小肠，脊柱和肾脏
中枢神经：降低敏感器官，如下丘脑，垂体的辐射，降低中风的危险。降低中枢神经系统外器官的辐射，如脊髓前方组织和其他附属器官，如眼和听觉器官。
2)和手术、化疗的联合应用
a) 质子博拉格峰后正常组织的吸收剂量大大降低了，因此可以更好的配合使用化疗：质子治疗可以降低活动骨髓的吸收剂量，降低了中性粒细胞减少症的发生，因此可以联合使用强效化疗方案;质子治疗髓母细胞瘤时可以避开耳蜗，因此可以降低联合使用顺铂造成的听力受损;质子治疗主动脉旁淋巴结转移灶或晚期宫颈癌时比IMRT治疗造成肾功衰竭的危险低;质子治疗左侧乳腺癌，可以降低严重心肌病变的发生，尤其是联合或续贯使用阿霉素化疗方案时。
b) 对于较大体积肿瘤，手术和放射治疗的配合问题：放疗前选择性的手术治疗，可以减轻瘤负荷，同时加大了肿瘤组织和危及器官之间的间隙;体积较大的肿瘤可能是质子治疗的一个很好的适应症，因为传统射线很难跟给肿瘤很高的剂量。
五、质子治疗肿瘤的性价比问题
虽然肿瘤是人类的常见疾病之一，而且肿瘤的死亡率约占人类各种疾病死亡率的25%，但全球为治疗肿瘤而花费的费用仅占人类总医疗费用的5%， 明显低于其他慢性疾病所花费的治疗费用，如心血管病和心理精神障碍等疾病。
尽管大约有60%的肿瘤病人需要接受放射治疗，而且放射治疗使肿瘤的治愈率可达40%左右，但用于放射治疗的费用明显地低于手术和化疗，仅占肿瘤治疗总费用中很小的一部分。按照瑞典今年的统计结果，用于放射治疗的费用仅占肿瘤治疗总费用的5.6%;用不同的治疗方法治疗一位肿瘤患者平均所支出的费用分别为：放射治疗费3，000欧元，外科手术费7，000欧元，化疗费17，77欧元。
因 为建立质子治疗装置所需的投资和维持运转的费用要高于常规的放射治疗，因此在用质子治疗癌瘤病人时，所需支付的医疗费用比常规放射治疗要高。为了了解在治 疗具体癌瘤病人时，使用质子和常规治疗的对病人的性价比(即需投入的医疗费用和临床得到的好处之比)，近二年来欧洲连续有五篇文章讨论了此问题，大致归纳 如下：
1. Goitein(瑞士)认为,目前质子调强放疗的费用是光子调强放疗的2.4倍，估计5-10年以后将降到1.7倍。(Goitein, M.等(2003). Clinical oncology 15, S37–S50)。
2. 左 侧乳腺癌放疗时易发生放射性心脏病和放射性肺炎，前列腺癌放疗后引起直肠和泌尿系统的损伤，头颈部肿瘤放射治疗后常引起唾液腺分泌减少、面部皮肤和口咽粘 膜损伤和脑部颞叶的软化。为了减低上述的放射性损伤，有时不得不降低肿瘤的治疗剂量，导致肿瘤的局部控制率和病人的生存率降低;而且在病人需要花费昂贵医 疗费治疗上述放疗并发症，严重影响了病人的生存质量合生活质量。
为了搞清除了质子治疗对质子治疗适应症的病人有良好的医疗效果之外，从经济学的角度上来分 析质子治疗和常规病人的性价比，瑞典学者LUNDKVIST对此问题进行了分析。他对925例左侧乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌瘤和儿童髓母细胞等四种肿瘤质子和常规放射治疗的放射治疗费用和治疗放射并发症所需支付的费用等进行了比较，结果显示用质子治疗925位上述四种肿瘤病人每年要比用常规放射治疗组节约总的医疗费用2080万欧元。因此作者认为使用质子治疗装置是值得的(JonAS LUNDKVIST， Sweden.Acta Oncologica, 2005; 44: 850-861)。
3. 儿童髓母细胞瘤是儿童常见的脑部恶性肿瘤之一，应该作全脑和全脊髓放疗，因此可发生许多晚期放射并发症，如：听力减退、智商下降、甲状腺功能减低, 生长激素分泌不足、osteoporosis,心脏病和继发性肿瘤。病儿也可能因治疗引起的心脏病、放射线诱发的第二原发肿瘤和其他因放射治疗导致的疾病而死亡。Lundkvist的资料分析，用质子治疗要比常规放疗节约总医疗费用23,600欧元(Jonas Lundkvist, M.Sc. Stockholm, Sweden。Cancer 103(4):793-801, 2005(Feb.)。
基于以上分析，对符合质子放射治疗适应症的病人，选用质子治疗不仅可提高病人的肿瘤局部控制率、减轻病人的放射治疗并发症、提高病人的生存质量，从总的治疗费用来看，可以节省肿瘤病人的医疗费用。
