非小细胞肺癌序贯治疗,EGFR抑制剂让患者仍然有生存下去的希望
“EGFR抑制剂，是上帝赐给东方人的礼物。”
EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%，在亚洲患者中却占到了30%以上。对于欧美患者来说比较罕见的突变，对于亚洲患者来说却是意义非凡!
序贯治疗,EGFR的"通关秘籍"
与其它类型的靶向药物相比，EGFR抑制剂的序贯疗法已经有了比较完备的体系。从第一代EGFR抑制剂吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，到结构优化的第二代的阿法替尼和达克替尼，再到第三代奥希替尼，以及正处于临床研究阶段的多款第四代新药，EGFR抑制剂的研发，可以说是靶向治疗中的一柄“标杆”。
充分发掘这几代药物的特点、周密谋划序贯治疗方案的情况下，EGFR突变的非小细胞肺癌患者，生存期可以达到5年甚至更长!
"1+3",中位总生存期58.0个月
2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月!
"2+3",中位总生存期47.6个月
同一报告中同样指出，在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。
而在2020年公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究中则指出，使用阿法替尼(Afatinib，Gilotrif)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%;目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间!
"3+X",获益患者更多
上述两种方案的生存期数据都非常可观，只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗，那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示，“1+3”方案的获益人群比例大约25%，“2+3”方案更低，只有大约10%。效果虽好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那这样好的疗效也只是曲高和寡、鲜有人适。
而奥希替尼一线治疗方案的落地，则是让患者们看到了全新的希望。
根据Ⅲ期FLAURA试验的结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38.6个月。研究者认为，使用“3+X”的序贯方案，患者的预估中位总生存期可以超过40个月。
研究者指出，“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案，优势将最大限度地体现于获益患者数量上。
奥希替尼不敏感?罕见靶点也有"专用药"
事实上，从第一代到第三代EGFR抑制剂，疗效最好、患者最敏感的突变亚型其实是EGFR突变中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这两种亚型在所有的EGFR突变中占比非常高，几乎接近80%。
但临床试验同样证实，有一部分EGFR突变亚型的患者，对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感，甚至是原发耐药，导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。
这其中，就包括了“臭名昭著”的EGFR难治亚型，20号外显子插入突变(ex20ins)。
EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。
但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。
Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。
Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。
Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。
目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情。
奥希替尼耐药?"后奥希替尼时代",个性化治疗成主流
除了对奥希替尼“原发耐药”，自然还有一部分患者，在用药一段时间之后会对奥希替尼“继发耐药”(当然规范来说并不是这么称呼的)。
从临床治疗的角度来说，对奥希替尼耐药的患者，已经至少接受过2线方案治疗。对于这部分患者来说，后续方案的选择更需要将规范化与个性化结合起来。
目前已经有相关临床试验验证，在奥希替尼耐药患者的后续治疗中具有一定潜力的方案，包括EGFR C797S抑制剂(即第四代EGFR抑制剂)、MET抑制剂、EGFR/MET“双抗”以及HER3抑制剂等。
此外还有一些比较特殊的方案，如使用第一代EGFR抑制剂治疗耐药后发生T790M/C797S反式突变的患者，或使用以癌细胞表面的EGFR受体为靶标的耐昔妥珠单抗的治疗方案等等，都能取得一定的疗效。
这其中，多款MET抑制剂、EGFR/MET“双抗”等药物的中国中心临床试验已经开始招募患者，部分对EGFR抑制剂耐药的患者，可以考虑申请临床试验。
