肺癌靶向治疗,肺癌靶向药物有哪些,肺癌基因突变靶点NTRK、EGFR、MET、KRAS一网打尽,肺癌靶向药物临床试验招募进行中
近十年来，靶向药逐渐异军突起，发展壮大，迅速成为肿瘤治疗界的“新宠”，大有取代放化疗手段的趋势。这并不仅仅取决于靶向药的直接疗效，更多的是得益于靶向药的低毒及副反应小等优势。
据无癌家园的专家介绍道：根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在肺癌中已经成为一种有效的治疗手段。截止到目前为止，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。
近期，肺癌靶向治疗进展非常迅速，无论国内外，均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用。就在2021年肺癌靶向治疗又引起新一波的关注，有钻石靶点NTRK，热门靶点EGFR、MET，罕见靶点KRAS，众多备受癌友们关注的靶向药如雨后春笋般不断涌现，让无数癌友重新点燃生的希望。那么，今天无癌家园的小编就盘点下这些靶点的最新研究。
"钻石"靶点——NTRK
NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。
FDA批准的NTRK靶向药:拉罗替尼、恩曲替尼
目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。
01、拉罗替尼
两年多以来，拉罗替尼在全球多个国家落地开花，而今年，终于传来了即将进入中国的好消息。
今年5月20日，CDE官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理(受理号：JXHS2101015)。这意味着，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批，相信在不远的将来，国内的癌症患者会迎来这款“治愈系”抗癌药。
堪称天价的"治愈系"抗癌药拉罗替尼国内招募来袭
1、NEW:客观缓解率达71%,拉罗替尼迎战TRK融合肺癌
拉罗替尼(Larotrectinib)是一种具有中枢神经系统(CNS)活性且高度选择性的EMA和FDA批准的TRK抑制剂，在多种癌症中显示出79%的客观缓解率(ORR)和35.2个月的中位反应持续时间(DoR)。本次报告了接受拉罗替尼治疗肺癌患者的最新数据。
招募了14例转移性TRK融合肺癌患者：13例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌。11例NTRK1 融合，3例 NTRK3融合。7名患者发生了基线中枢神经系统CNS转移。患者平均接受了三种先前的治疗(范围1-5)。
结果显示：拉罗替尼的客观缓解率为71%：其中1例患者为完全缓解，9例患者为部分缓解，3例为疾病稳定，1例疾病进展。中枢神经系统转移患者的客观缓解率为57%。估计12个月的无进展生存PFS率为69%。
由此可见，拉罗替尼的耐受性良好，治疗中出现的不良事件主要为1~2级。
2、有效率达79%,不限癌种拉罗替尼攻克NTRK实体瘤
除了上述临床研究外，其实早在2020年美国癌症研究协会(AACR)虚拟年会上就更新了广谱抗癌药拉罗替尼治疗NTRK实体瘤的最新数据。
其中，NTRK融合组的中位缓解持续时间(DOR)为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月。融合组的中位无进展生存期(PFS)为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位总生存期(OS)为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR、中位PFS以及中位OS表现方面都优于非融合组。
治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。
在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。
02、恩曲替尼
NEW:恩曲替尼在 NTRK/ROS1阳性伴CNS转移NSCLC中疗效显著
在13例可评估的NTRK-fp NSCLC患者中，基线时有8例(61.5%)的CNS病变。接受过事先脑部放疗(RT)的患者为5名(38.5%)，其中3例在恩替替尼之前完成≥2个月的放疗。
在161例可评估的ROS1-fp NSCLC患者中，基线中枢神经系统病变占46例(28.6%)。有27名患者(16.8%)接受了脑部放疗，其中有10例在恩曲替尼之前完成了≥2个月的放疗。
NTRK/ROS1组客观缓解率ORR分别为62.5%和52.2%，无进展生存期PFS分别为8.9个月和8.3个月，安全性与先前报道的一致。
横跨十大癌种!高效抗脑转靶向药恩曲替尼势不可挡
2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
临床数据显示：对于携带神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)，ROS1或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解)!包括难治的中枢神经系统中的肿瘤!这个数字是史无前例的，相信给儿童肿瘤患者打开了一扇全新的希望之门。
1)在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。
2)在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。
除了拉罗替尼、恩曲替尼外，目前全球对于NTRI药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!
"钉子户"靶点——KRAS
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
9年磨一剑!疾病控制率80.6%!全球首款KRAS靶向药AMG-510突出重围
经过数十年几乎不成功的研发，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。
就在不久前，5月28日，FDA批准Lumakras (sotorasib)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!
Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步!
经典案例
这是一位非小细胞肺癌患者，男，55岁，既往尝试过所有的治疗方案，包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541，均以失败告终，使用AMG510(360mg)后，肿瘤缩小67%。在用药18周后病灶消退到无法测量，已达到完全缓解状态!
用不到AMG510怎么办?国药D-1553崛起,国内患者有救了!
鉴于AMG510刚刚获批上市，国人还处于一药难求的迫切阶段，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。
好消息是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物——D-1553已经正式开始招募患者了!希望参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。
KRAS新锐MRTX849瞄准多种实体瘤,疾病控制率高达96%
Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继AMG510之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。
1、非小细胞肺癌:疾病控制率高达96%
51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。
51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。
使用 adagrasib 治疗前后的患者 CT 扫描。黄色箭头标记主要肿瘤的位置。
2、结直肠癌:疾病控制率94%
在可以评估的18名大肠癌患者中，3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17%，其中两例仍在接受治疗。
其中17例患者(94%)疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。
3、其他实体肿瘤:疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。
所有6名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!
热门靶点——MET
近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。
中国首款MET靶向药——赛沃替尼,震撼上市
MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。赛沃替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，一直有望成为我国首款MET靶向药。没想到这一天终于来临了!
就在6月22日晚间，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib，曾用名：沃利替尼)已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。
赛沃替尼的此次获批的适应症为间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。
DCR达94.4%,伯瑞替尼治疗MET异常NSCLC前景广阔
伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内非小细胞肺癌(NSCLC)模型中均显示出优异的活性。
在2020年AACR大会上报道了伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果，研究共纳入37例经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。研究分为剂量递增(19例)和剂量扩展(18例)两个阶段进行。
研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率(ORR)为30.6%(11/36) ，疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。
综上，伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的疗效可观，前景广阔。
目前包括伯瑞替尼、谷美替尼在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。
由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以线联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。
热门靶点——EGFR
EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
复发风险降低83%,奥希替尼术后辅助治疗早中期肺癌
约30%的非小细胞肺癌初诊时可手术切除，对于早中期的非小细胞肺癌患者，目前最常见的辅助疗法是化疗。然而，尽管接受了术后化疗，手术后的疾病复发率依然很高。
ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB~IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。
既往研究显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II~IIIA期患者的中位无病生存期(未达到 vs 20.4个月)，降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17)。
而在本次ESMO大会上报道了该研究的脑转移相关数据。经过22个月的中位随访时间，奥希替尼组的脑病灶复发率明显更低(10% vs 1%)。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月(HR=0.18)。
初治ORR达100%,新药-JNJ6372有望解决奥希替尼耐药
根据2020年ESMO大会上的报道，1期CHRYSALIS试验显示，在未经治疗以及奥希替尼耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，Aamivantamab联合lazertinib(拉泽替尼)显示出高有效率且耐受性良好。
【结果显示】
在奥希替尼耐药的患者中，客观缓解率可达36%，临床获益率(CBR)为60%(包括1例完全缓解，15例部分缓解)。
在20例可评估的初治患者中，客观缓解率和临床获益率均为100%。
无癌家园专家解释道，无论患者是在一线或二线接受奥希替尼治疗，还是之前曾接受过Lazertinib治疗，均观察到了疗效。
疾病控制率100%,我国自主研发广谱新药JMT-101来袭
非常振奋人心的是，2019年，我国自主研发的、专门针对EGFR ex20in患者的新药JMT-101已经获得批准投入临床试验!并且在2020年ASCO线上会议中，首次公布了这款药物治疗晚期结直肠癌患者的试验结果，疾病控制率达到100%，引起轰动。
好消息是，目前JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者，若想参加临床试验请咨询无癌家园医学部。
小编有话说
对于不同基因突变或不同类型的肺癌，都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗，可以达到很好的疗效。对于晚期的患者，也同样应该接受规范化的正规治疗，这样不仅可以延长生命，而且还可以达到提高生活质量的目的。
所以确诊为是恶性肿瘤后，一定要带上所有的检查结果，去肿瘤专科医院进行会诊，请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案，这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复，重新拥抱健康!
无癌家园网提醒：本文涉及的新药和技术处于临床研究阶段，细胞治疗技术目前尚无确切疗效。本文数据来源于发表的论文，真实可靠。患者参加临床试验应在医生的监管下，在医院正规使用。无癌家园网不建议患者自行使用本文涉及的新药新技术。
参考文献
1.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/eofr-iok102320.php
2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9519
